Mirdametinib chez les patients atteints de mélanome avancé avec mutation NF1

Critères d'inclusion :

• Patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation NF1 ; les variants de NF1 de signification inconnue/incertaine ne seront pas éligibles ; l'analyse génétique des mutations somatiques doit être réalisée dans un laboratoire ayant obtenu la certification CLIA.
• Les patients doivent avoir un rapport d'analyse de séquençage NF1 effectué dans un laboratoire certifié CLIA (soit par séquençage tissulaire, soit par biopsie liquide)

• Doit avoir été préalablement traité avec

  • un anticorps anti PD-1/PD-L1 ; ET un anticorps anti CTLA-4 et/ou un anticorps anti LAG3 ;
  • SAUF si ces inhibiteurs de point de contrôle standard ne sont pas cliniquement indiqués ou appropriés (par exemple, comorbidités telles qu'une maladie auto-immune, ou toxicité significative avec un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle)
• Les tumeurs doivent être en progression au moment de l'inclusion
• Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique mesurable selon RECIST 1.1
• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit :
• Numération neutrophile absolue ≥ 1 500/μL
• Plaquettes ≥ 100 000/μL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault. Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² calculé par l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (Grade ≤ 1). • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3,0 x LSN (Grade ≤ 1) sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN (Grade ≤ 2).
• Fonction de coagulation adéquate, déterminée par :
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (Grade ≤ 1). Si le participant reçoit un traitement anticoagulant, un INR > 1,5 × LSN est autorisé, mais la dose doit être stable depuis au moins 2 semaines avant le début des traitements de l'étude.
• Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN.
• Fonction cardiaque adéquate, déterminée par :
• Pression artérielle systolique < 160 mmHg et pression artérielle diastolique < 100 mmHg (Grade ≤ 2).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par MUGA ou échocardiographie.
• Aucune anomalie cliniquement significative de l'onde ECG au dépistage (un triplicata).
• Avoir des taux sériques normaux de calcium et de phosphate (le taux de calcium peut être corrigé pour le taux d'albumine).
• Les patientes sont éligibles pour participer à l'étude si :

• La patiente n'est pas en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui :

  1. a subi une hystérectomie.
  2. a subi une ovariectomie bilatérale.
  3. a subi une ligature des trompes bilatérale.
  4. est ménopausée (arrêt total des menstruations depuis ≥ 1 an), OU
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (méthode hormonale ou barrière de contraception ou abstinence) pendant la période de l'étude jusqu'à au moins six mois après la dernière dose. Les patients masculins ou leurs partenaires doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée du traitement de l'étude et pendant les trois mois suivants. L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux directives du Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• Les patients doivent être capables de comprendre les procédures de l'étude et accepter d'y participer en donnant un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Patients précédemment traités par un inhibiteur de MEK, ERK ou RAF
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou des lésions cérébrales actives de taille ≥ 6 mm, ou ceux nécessitant un traitement par stéroïdes pour des lésions cérébrales ou une maladie leptoméningée
• Aucun traitement anticancéreux systémique dans les 28 jours précédant l'administration du médicament de l'étude,
• Les patients ne doivent pas être simultanément inscrits à un essai clinique thérapeutique
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement expérimental ≤ 4 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la période la plus longue, avant le premier jour prévu de dosage dans cette étude.

• Le patient a des antécédents ou des signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique considérés comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les participants seront exclus de l'étude s'ils présentent l'un des facteurs de risque suivants pour l'OVR au dépistage :

  • Pression intraoculaire > 21 mmHg ;
  • Cholestérol sérique > 300 mg/dL ;
  • Triglycérides sériques > 300 mg/dL ;
  • Hyperglycémie (glycémie à jeun > 125 mg/dL ou glycémie aléatoire > 200 mg/dL) ;

• Antécédents ou signes actuels de glaucome ou anomalies cliniquement significatives à l'examen ophtalmologique, incluant mais sans s'y limiter une cataracte limitant la capacité d'examiner la rétine ou toute découverte en tomographie par cohérence optique (OCT) qui pourrait être un facteur de risque significatif pour l'OVR, la rétinopathie ou la dégénérescence maculaire néovasculaire.

  o Remarque : Une dégénérescence maculaire liée à l'âge légère et contrôlée/stabilisée ou une rétinopathie diabétique non proliférative peuvent être acceptables à la discrétion de l'investigateur après consultation avec l'ophtalmologiste.

• Antécédents (dans les 6 mois avant le début des traitements de l'étude) de maladie cardiaque cliniquement significative (classe III ou IV de la New York Heart Association), infarctus du myocarde, angine sévère/instable, pontage aorto-coronarien/artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire cliniquement significatif, embolie pulmonaire symptomatique, syncope inexpliquée ou syndrome du QT long.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Patients présentant une infection bactérienne, fongique ou virale active, incluant mais sans s'y limiter l'utilisation d'antibiotiques, d'antifongiques ou d'agents antiviraux au moment du dépistage ;
• Affections médicales sous-jacentes, anomalie de laboratoire, ou abus ou dépendance à l'alcool ou aux drogues qui, de l'avis de l'Investigateur, seront défavorables à l'administration du traitement de l'étude ou affecteront l'interprétation de la toxicité médicamenteuse ou des événements indésirables ; ou une compliance insuffisante pendant l'étude selon le jugement de l'Investigateur ; ou
• Le patient a présenté d'autres affections médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques sévères, incluant des idées ou comportements suicidaires récents (dans l'année suivant la signature du consentement éclairé/assentiment) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le participant inapproprié pour l'entrée dans cette étude.