Mirdametinib haladó NF1-mutáns melanómás betegekben

Bevezetési kritériumok:

• NF1 mutációval rendelkező, nem reszekálható vagy metastatikus melanoma betegek; az ismeretlen/bizonytalan jelentőségű NF1 variánsok nem jogosultak; a szomatikus mutációk genetikai elemzését olyan laboratóriumban kell elvégezni, amely CLIA tanúsítvánnyal rendelkezik.
• A betegeknek rendelkezniük kell egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett NF1 szekvenciaanalízis jelentéssel (akár szövetalapú szekvenálással, akár folyadékbiopsziával)

• Korábban kezelve kellett lenniük:

  • anti PD-1/PD-L1 antitesttel; ÉS anti CTLA-4 antitesttel és/vagy anti LAG3 antitesttel;
  • HA ezek a szabványos ellenőrzőpont-gátlók nem klinikailag indokoltak vagy nem megfelelőek (például társbetegségek, mint autoimmun betegség, vagy jelentős toxicitás korábbi ellenőrzőpont-gátló kezelés során)
• A tumoroknak progresszióban kell lenniük a bevonáskor
• A betegeknek ≤ 2 kell legyen az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota
• A betegeknek ≥ 18 évesnek kell lenniük
• A betegeknek mérhető metastatikus betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint
• A betegeknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük, a következők szerint meghatározva:
• Abszolút neutrofil szám ≥ 1,500/μL
• Trombocita ≥ 100,000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Szerum kreatinin ≤ 1,5 × felső határérték (ULN) vagy számított kreatinin clearance ≥ 30 mL/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥60 mL/perc/1,73 m2 a Krónikus Vesebetegség Epidemiológiai Együttműködés (CKD-EPI) egyenlete alapján számolva (Grade ≤1). • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY direkt bilirubin ≤ 1 × ULN (kivéve Gilbert-szindrómás betegek, akiknél az összes bilirubin kevesebb kell legyen 3,0 mg/dL-nál)
• Aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz ≤ 3,0 × ULN (Grade ≤1) hacsak nincs májáttét, amely esetben ≤ 5 × ULN kell legyen (Grade ≤2).
• Megfelelő véralvadási funkció, a következők szerint meghatározva:
• Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grade ≤ 1). Ha a résztvevő antikoaguláns terápiát kap, az INR > 1,5 × ULN megengedett, de az adagnak stabilnak kell lennie legalább 2 héttel a vizsgálati kezelések megkezdése előtt.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Megfelelő szívfunkció, a következők szerint meghatározva:
• Szisztolés vérnyomás < 160 mmHg és diasztolés vérnyomás < 100 mmHg (Grade ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% MUGA vagy ECHO által.
• Nincsenek klinikailag jelentős EKG hullámforma rendellenességek a szűréskor (egy triplikátum).
• Normál szerum kalcium és foszfát szinttel kell rendelkezniük (a kalcium szint korrigálható az albumin szintre).
• Női betegek jogosultak a vizsgálatba való belépésre és részvételre, ha:

• A beteg nem termékeny (azaz fiziológiailag képtelen teherbe esni), beleértve bármely nőt, aki:

  1. átesett hiszterektómián.
  2. átesett kétoldali ovariectómián (petefészekeltávolításon).
  3. átesett kétoldali petevezeték-kötésen.
  4. posztmenopausális (a menstruáció teljes megszűnése ≥1 évre), VAGY
• A gyermekvállalásra képes nőknek bele kell egyezniük magas hatékonyságú fogamzásgátló módszerek (hormonális vagy barrier fogamzásgátlás vagy absztinencia) használatába a vizsgálati időszak alatt legalább hat hónappal az utolsó adag után. Férfi betegeknek vagy partnereiknek sebészi úton sterilnek kell lenniük vagy megfelelő fogamzásgátlást kell használniuk a vizsgálati kezelés alatt és az azt követő három hónapban. A férfiak vagy nők általi fogamzásgátlásnak következetesnek kell lennie a Klinikai Vizsgálatok Koordinációs Csoportja (CTCG) iránymutatásaival.
• A betegeknek meg kell érteniük a vizsgálati eljárásokat és bele kell egyezniük a vizsgálatban való részvételbe írásos informált hozzájárulásukkal.

Kizárási kritériumok:

• MEK, ERK vagy RAF gátló terápiával korábban kezelt betegek
• Tünetes agyi áttéttel vagy aktív agyi elváltozásokkal ≥ 6 mm mérettel rendelkező betegek, vagy akiknek szteroid kezelésre van szükségük az agyi elváltozások vagy leptomeningeális betegség miatt
• Nincs szisztémás rákterápia a vizsgálati szer beadásától számított 28 napon belül,
• A betegek nem lehetnek egyidejűleg beiratkozva semmilyen terápiás klinikai vizsgálatba
• A betegeknek nem szabad vizsgálati terápiát kapniuk ≤ 4 héten belül, vagy a vizsgálati szer legalább 5 felezési idejénél rövidebb időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálatban az első ütemezett adagolási nap előtt.

• A betegnek van anamnézisében vagy bizonyítéka szemészeti vizsgálaton retinapátológiára, amely központi szerózus retinopathia, retina véna elzáródás (RVO) vagy újonnan kialakult érős macularis degeneráció kockázati tényezőjének számít. A résztvevőket kizárják a vizsgálati részvételből, ha a szűréskor a következő RVO kockázati tényezők bármelyikével rendelkeznek:

  • Intraokuláris nyomás > 21 mmHg;
  • Szerum koleszterin > 300 mg/dL;
  • Szerum triglicerid > 300 mg/dL;
  • Hiperglikémia (éhomi vércukor > 125 mg/dL vagy véletlen vércukor > 200 mg/dL);

• Anamnézis vagy jelenlegi bizonyíték glaukomra vagy klinikailag jelentős rendellenességekre a szemészeti vizsgálaton, beleértve de nem kizárólagosan a retinavizsgálat képességét korlátozó szürkehályogot vagy bármilyen optikai koherencia tomográfiás (OCT) leletet, amely jelentős kockázati tényező lehet RVO, retinopathia vagy újonnan kialakult érős macularis degeneráció esetén.

  o Megjegyzés: Enyhe és kontrollált/stabil korral összefüggő macularis degeneráció vagy nem proliferatív diabéteszes retinopathia elfogadható lehet a vizsgálatvezető megítélése szerint az oftalmológussal való konzultáció után.

• Klinikailag jelentős szívbetegség (New York Heart Association III. vagy IV. osztály), szívinfarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás ér bypass műtét, tünetes congestív szívbetegség, agyi érkatasztrófa, klinikailag jelentős átmeneti ischaemiás attack, tünetes tüdőembólia, megmagyarázatlan syncope vagy hosszú QT szindróma anamnézise (a vizsgálati kezelések megkezdésétől számított 6 hónapon belül).
• Terhes vagy szoptató beteg.
• Aktív bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzéssel rendelkező beteg, beleértve de nem kizárólagosan antibiotikumok, antimikotikumok vagy antivirális szerek használatát a Szűrés idején;
• Alapbetegségek, laboratóriumi rendellenesség, vagy alkohol- vagy drogabúzus/vonás, amely a Vizsgálatvezető véleménye szerint kedvezőtlen a vizsgálati kezelés beadása szempontjából vagy befolyásolja a gyógymérgezés vagy mellékhatások értelmezését; vagy nem megfelelő compliance a vizsgálat során a Vizsgálatvezető ítélete szerint; vagy
• A beteg más súlyos akut vagy krónikus orvosi vagy pszichiátriai állapotokkal rendelkezik, beleértve a közelmúltbeli (az informált beleegyezés aláírásától számított 1 éven belül) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy laboratóriumi rendellenességet, amely növelheti a vizsgálati részvétellel vagy vizsgálati kezelés beadásával járó kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a Vizsgálatvezető ítélete szerint a résztvevőt alkalmatlanná tenné a belépésre ebbe a vizsgálatba.