進行性NF1変異黒色腫患者におけるミルダメチニブ

対象基準：

• NF1変異を有する切除不能または転移性黒色腫の患者；意義不明のNF1変異は対象外；体細胞変異の遺伝子解析はCLIA認証を取得した検査室で実施されていること。
• 患者はCLIA認証検査室で実施されたNF1シーケンス解析の報告書を有すること（組織ベースのシーケンスまたはリキッドバイオプシーのいずれかによる）

• 以下の治療を既往に受けていること：

  • 抗PD-1/PD-L1抗体；および抗CTLA-4抗体および/または抗LAG3抗体；
  • ただし、これらの標準的チェックポイント阻害剤が臨床的に適応でない、または適切でない場合を除く（例：自己免疫疾患などの併存疾患、または既往のチェックポイント阻害剤治療による重度の毒性）
• 登録時点で腫瘍が増悪していること
• 患者のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが≤2であること
• 患者は年齢≥18歳であること
• 患者はRECIST 1.1に基づく測定可能な転移性疾患を有すること
• 患者は以下の定義による適切な臓器機能を有すること：
• 好中球絶対数≥1,500/μL
• 血小板数≥100,000/μL
• ヘモグロビン≥9 g/dL
• 血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）またはCockcroft-Gault式による推算クレアチニンクリアランス≥30 mL/分。慢性腎臓病疫学共同研究（CKD-EPI）式による推算糸球体濾過量（eGFR）≥60 mL/分/1.73 m2（グレード≤1）。•総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤1×ULN（ギルバート症候群の患者を除く、同症候群の患者では総ビリルビンが3.0 mg/dL未満であること）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≤3.0×ULN（グレード≤1）、ただし肝転移がある場合には≤5×ULN（グレード≤2）でなければならない。
• 以下により決定される適切な凝固機能を有すること：
• 国際標準化比（INR）≤1.5×ULN（グレード≤1）。参加者が抗凝固療法を受けている場合、INR>1.5×ULNは許容されるが、研究治療開始前少なくとも2週間安定した投与量であること。
• 部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1.5×ULN。
• 以下により決定される適切な心機能を有すること：
• 収縮期血圧<160 mmHgかつ拡張期血圧<100 mmHg（グレード≤2）。
• MUGAまたは心エコー図による左室駆出率（LVEF）≥50%。
• スクリーニング時の臨床的に有意な心電図波形異常の評価なし（1回の三重測定）。
• 正常な血清カルシウムおよびリン酸値（カルシウム値はアルブミン値で補正可能）。
• 女性患者は以下の場合に研究への登録および参加が可能：

• 患者が妊娠可能でない（すなわち、生理的に妊娠不能）場合、以下を含む：

  1. 子宮摘出術の既往。
  2. 両側卵巣摘出術の既往。
  3. 両側卵管結紮術の既往。
  4. 閉経後（月経完全停止≥1年）、または
• 妊娠可能な女性は、試験期間中および最終投与後少なくとも6か月まで、高度に効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法の避妊、または禁欲）を使用することに同意しなければならない。男性患者またはそのパートナーは、手術的不妊であるか、試験治療中およびその後3か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければならない。男性または女性による避妊の使用は、臨床試験調整グループ（CTCG）のガイダンスに沿っていること。
• 患者は研究手順を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供して研究への参加に同意できること。

除外基準：

• MEK、ERKまたはRAF阻害剤治療を既往に受けた患者
• 症状のある脳転移または活動性の脳病変（サイズ≥6 mm）を有する患者、または脳病変または癌性髄膜炎に対してステロイド治療を必要とする患者
• 研究薬投与28日以内の全身的抗がん療法のないこと、
• 患者は同時にあらゆる治療的臨床試験に登録されていないこと
• 患者は、本研究の最初の投与予定日までに、試験的治療の投与が≤4週間以内、または試験薬の少なくとも5半減期以内（いずれか長い方）でないこと。

• 患者に、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または新生血管性黄斑変性のリスク因子と見なされる眼科検査による網膜病理の既往または所見がある。スクリーニング時に以下のRVOリスク因子をいずれか有する参加者は研究参加から除外される：

  • 眼内圧>21 mmHg；
  • 血清コレステロール>300 mg/dL；
  • 血清トリグリセリド>300 mg/dL；
  • 高血糖（空腹時血糖>125 mg/dLまたは随時血糖>200 mg/dL）；

• 緑内障の既往または現在の所見、または臨床的に有意な眼科検査異常（網膜検査を制限する白内障、またはRVO、網膜症または新生血管性黄斑変性の重大なリスク因子となり得る光干渉断層計（OCT）所見を含むがこれらに限定されない）。o注記：軽度かつ制御/安定した加齢黄斑変性または非増殖性糖尿病網膜症は、眼科医との協議後、治験責任医師の裁量で許容される場合がある。

• 臨床的に有意な心疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、症状のあるうっ血性心不全、脳血管障害、臨床的に有意な一過性脳虚血発作、症状のある肺塞栓症、原因不明の失神、または長QT症候群の既往（研究治療開始前6か月以内）。
• 妊娠中または授乳中の患者。
• 活動性の細菌、真菌、またはウイルス感染症を有する患者（スクリーニング時点での抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬の使用を含むがこれらに限定されない）；
• 治験責任医師の判断において、研究治療の投与に不都合、または薬剤毒性や有害事象の解釈に影響を与える基礎医学的状態、検査異常、アルコールまたは薬物乱用または依存；または治験責任医師の判断による研究期間中のコンプライアンス不十分；または
• 患者が、他の重篤な急性または慢性の医学的または精神的状態（インフォームドコンセント/同意書署名から1年以内のまたは活動的な自殺念慮または行動を含む）、または研究参加または研究治療投与に関連するリスクを増大させる、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある検査異常を経験しており、治験責任医師の判断において、参加者を本研究への参加に不適切とする。