Мирдамитиниб у пациентов с распространенной меланомой с мутацией NF1

Критерии включения:

• Пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией NF1; варианты NF1 с неизвестным/неопределенным значением не подходят; генетический анализ соматических мутаций должен проводиться в лаборатории, получившей сертификацию CLIA.
• Пациенты должны иметь отчет о секвенировании NF1, выполненный в лаборатории, сертифицированной по CLIA (либо секвенированием на основе ткани, либо жидкостной биопсией)

• Должны были ранее получать лечение

  • антителами к PD-1/PD-L1; И антителами к CTLA-4 и/или антителами к LAG3;
  • ЕСЛИ эти стандартные ингибиторы контрольных точек не показаны или не подходят клинически (например, сопутствующие заболевания, такие как аутоиммунное заболевание, или значительная токсичность при предыдущем лечении ингибиторами контрольных точек)
• Опухоли должны прогрессировать на момент включения в исследование
• Пациенты должны иметь статус по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤ 2
• Пациенты должны быть в возрасте ≥ 18 лет
• Пациенты должны иметь измеримое метастатическое заболевание согласно RECIST 1.1
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определенную следующим образом:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по уравнению сотрудничества по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) (степень ≤1). • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ 1 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 3,0 × ВГН (степень ≤1), если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤ 5 × ВГН (степень ≤2).
• Адекватная функция свертывания крови, определяемая по:
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (степень ≤ 1). Если участник получает антикоагулянтную терапию, МНО > 1,5 × ВГН допускается, но доза должна быть стабильной в течение как минимум 2 недель до начала лечения в исследовании.
• АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН.
• Адекватная сердечная функция, определяемая по:
• Систолическое артериальное давление < 160 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст. (степень ≤ 2).
• ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным MUGA или ЭхоКГ.
• Отсутствие клинически значимых отклонений на ЭКГ при скрининге (одно триплетное измерение).
• Иметь нормальный уровень кальция и фосфата в сыворотке (уровень кальция может быть скорректирован с учетом уровня альбумина).
• Женщины-пациенты могут быть включены в исследование и участвовать в нем, если:

• Пациентка не имеет детородного потенциала (т.е. физически не способна забеременеть), включая любую женщину, которая:

  1. перенесла гистерэктомию.
  2. перенесла двустороннюю овариэктомию (удаление яичников).
  3. перенесла двустороннюю перевязку маточных труб.
  4. находится в постменопаузе (полное прекращение менструаций на ≥1 год), ИЛИ
• Женщины детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы контроля рождаемости или воздержание) в течение периода исследования и как минимум в течение шести месяцев после последней дозы. Мужчины-пациенты или их партнерши должны быть хирургически стерильны или согласиться использовать адекватную контрацепцию во время получения исследуемого лечения и в течение трех месяцев после него. Использование контрацепции мужчинами или женщинами должно соответствовать рекомендациям Координационной группы по клиническим испытаниям (CTCG).
• Пациенты должны быть способны понимать процедуры исследования и согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые ранее получали терапию ингибиторами MEK, ERK или RAF
• Пациенты с симптомными метастазами в головной мозг или активными поражениями головного мозга размером ≥ 6 мм, или те, кто требует лечения стероидами по поводу поражений головного мозга или лептоменингеальной болезни
• Отсутствие системной противоопухолевой терапии в течение 28 дней до введения исследуемого препарата,
• Пациенты не должны быть одновременно включены в какое-либо терапевтическое клиническое исследование
• Пациенты не должны были получать исследуемую терапию ≤ 4 недель, или в течение интервала времени менее как минимум 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше, до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.

• У пациента в анамнезе или по данным офтальмологического обследования имеется патология сетчатки, которая считается фактором риска развития центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной макулярной дегенерации. Участники будут исключены из участия в исследовании, если у них есть любой из следующих факторов риска ОВС при скрининге:

  • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.;
  • Холестерин сыворотки > 300 мг/дл;
  • Триглицериды сыворотки > 300 мг/дл;
  • Гипергликемия (глюкоза крови натощак > 125 мг/дл или случайная глюкоза крови > 200 мг/дл);

• Анамнез или текущие данные глаукомы или клинически значимые отклонения при офтальмологическом обследовании, включая, но не ограничиваясь, катарактой, ограничивающей возможность осмотра сетчатки, или любыми данными оптической когерентной томографии (ОКТ), которые могут быть значительным фактором риска ОВС, ретинопатии или неоваскулярной макулярной дегенерации.

  o Примечание: Легкая и контролируемая/стабильная возрастная макулярная дегенерация или непролиферативная диабетическая ретинопатия могут быть допустимы по усмотрению исследователя после консультации с офтальмологом.

• Анамнез (в течение 6 месяцев до начала лечения в исследовании) клинически значимого сердечного заболевания (III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркта миокарда, тяжелой/нестабильной стенокардии, коронарного/периферического артериального шунтирования, симптоматической застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярного инсульта, клинически значимой транзиторной ишемической атаки, симптоматической тромбоэмболии легочной артерии, необъяснимого синкопе или синдрома длинного QT.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• Пациент с активной бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией, включая, но не ограничиваясь, использованием антибиотиков, противогрибковых или противовирусных средств на момент скрининга;
• Основные медицинские состояния, лабораторные отклонения или злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которые, по мнению Исследователя, будут неблагоприятны для введения исследуемого лечения или повлияют на объяснение токсичности препарата или нежелательных явлений; или недостаточное соблюдение режима во время исследования по оценке Исследователя; или
• У пациента имеются другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния, включая недавние (в течение 1 года с момента подписания информированного согласия/согласия) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого лечения, или могут interfere с интерпретацией результатов исследования и, по мнению Исследователя, делают участника неподходящим для включения в это исследование.