Mirdametinib in Pazienti con Melanoma Avanzato con Mutazione NF1

Criteri di inclusione:

• Pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione NF1; le varianti di NF1 di significato sconosciuto/incerto non saranno eleggibili; l'analisi genetica per mutazioni somatiche deve essere eseguita in un laboratorio che ha ottenuto la certificazione CLIA.
• I pazienti devono avere un referto dell'analisi di sequenziamento NF1 eseguita in un laboratorio certificato CLIA (tramite sequenziamento su tessuto o biopsia liquida)

• Devono essere stati precedentemente trattati con

  • anticorpo anti PD-1/PD-L1; E anticorpo anti CTLA-4 e/o anticorpo anti LAG3;
  • A MENO CHE questi inibitori di checkpoint standard non siano clinicamente indicati o idonei (ad esempio, condizioni comorbidie, come malattie autoimmuni, o tossicità significativa con precedente trattamento con inibitori di checkpoint)
• I tumori devono essere in progressione al momento dell'arruolamento
• I pazienti devono avere uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• I pazienti devono avere ≥ 18 anni di età
• I pazienti devono avere malattia metastatica misurabile secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata, definita come segue:
• Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.500/μL
• Piastrine ≥ 100.000/μL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 calcolata con l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Grado ≤1). • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN O bilirubina diretta ≤ 1 × ULN (eccetto pazienti con Sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 3,0 × ULN (Grado ≤1) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 × ULN (Grado ≤2).
• Funzione coagulativa adeguata, determinata da:
• Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grado ≤ 1). Se il partecipante riceve terapia anticoagulante, è permesso INR > 1,5 × ULN, ma la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio dei trattamenti dello studio.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Funzione cardiaca adeguata, determinata da:
• Pressione sanguigna sistolica < 160 mmHg e pressione sanguigna diastolica < 100 mmHg (Grado ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% mediante MUGA o ECHO.
• Nessuna anomalia clinicamente significativa del tracciato ECG allo screening (una triplicata).
• Avere livelli sierici normali di calcio e fosfato (il livello di calcio può essere corretto per il livello di albumina).
• Le pazienti di sesso femminile sono eleggibili per l'arruolamento e la partecipazione allo studio se:

• La paziente non è in età fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), incluse tutte le donne che:

  1. hanno subito un'isterectomia.
  2. hanno subito un'ovariectomia bilaterale.
  3. hanno subito una legatura delle tube bilaterale.
  4. sono in post-menopausa (cessazione totale delle mestruazioni da ≥1 anno), OPPURE
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (metodo ormonale o di barriera o astinenza) durante il periodo dello studio fino ad almeno sei mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile o i loro partner devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante la ricezione del trattamento sperimentale e per tre mesi successivi. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne dovrebbe essere conforme alle linee guida del Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti precedentemente trattati con terapia inibitrice di MEK, ERK o RAF
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o lesioni cerebrali attive ≥ 6 mm di dimensione o quelli che richiedono trattamento steroideo per lesioni cerebrali o malattia leptomeningea
• Nessuna terapia oncologica sistemica entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco dello studio,
• I pazienti non devono essere contemporaneamente arruolati in nessuno studio clinico terapeutico
• I pazienti non devono aver ricevuto terapia sperimentale ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più lungo, prima del primo giorno programmato di dosaggio in questo studio.

• Il paziente ha una storia, o evidenza, di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerata un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se hanno uno dei seguenti fattori di rischio per RVO allo Screening:

  • Pressione intraoculare > 21 mmHg;
  • Colesterolo sierico > 300 mg/dL;
  • Trigliceridi sierici > 300 mg/dL;
  • Iperglicemia (glicemia a digiuno > 125 mg/dL o glicemia casuale > 200 mg/dL);

• Storia o evidenza attuale di glaucoma o anomalie clinicamente significative all'esame oftalmologico, incluse ma non limitate a cataratta che limita la capacità di esaminare la retina o qualsiasi reperto di tomografia a coerenza ottica (OCT) che potrebbe essere un fattore di rischio significativo per RVO, retinopatia o degenerazione maculare neovascolare.

  o Nota: La degenerazione maculare legata all'età lieve e controllata/stabile o la retinopatia diabetica non proliferativa possono essere accettabili a discrezione dello sperimentatore dopo consultazione con l'oftalmologo.

• Storia (entro 6 mesi prima dell'inizio dei trattamenti dello studio) di malattia cardiaca clinicamente significativa (Classe III o IV della New York Heart Association), infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass arterioso coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio clinicamente significativo, embolia polmonare sintomatica, sincope inspiegabile, o sindrome del QT lungo.
• Paziente in gravidanza o allattamento.
• Paziente con infezione batterica, fungina o virale attiva, inclusa ma non limitata all'uso di antibiotici, antimicotici o agenti antivirali al momento dello Screening;
• Condizioni mediche sottostanti, anomalie di laboratorio, o abuso o dipendenza da alcol o droghe che, a giudizio dello Sperimentatore, sarebbero sfavorevoli per la somministrazione del trattamento dello studio o influenzerebbero la spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi; o compliance insufficiente durante lo studio secondo il giudizio dello Sperimentatore; o
• Il paziente ha sperimentato altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (entro 1 anno dalla firma del consenso informato/assenso) o attivo, o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il partecipante inidoneo per l'ingresso in questo studio.