Mirdametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem NF1-mutantem Melanom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer NF1-Mutation; Varianten von NF1 mit unbekannter/unklarer Signifikanz sind nicht berechtigt; Die genetische Analyse somatischer Mutationen muss in einem Labor durchgeführt werden, das eine CLIA-Zertifizierung erhalten hat.
• Patienten müssen einen Bericht über eine NF1-Sequenzierungsanalyse vorlegen, die in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wurde (entweder durch gewebebasierte Sequenzierung oder Flüssigbiopsie)

• Müssen zuvor behandelt worden sein mit

  • Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper; UND Anti-CTLA-4-Antikörper und/oder Anti-LAG3-Antikörper;
  • ES SEI DENN, diese Standard-Checkpoint-Inhibitoren sind nicht klinisch indiziert oder geeignet (zum Beispiel bei Begleiterkrankungen wie Autoimmunerkrankungen oder erheblicher Toxizität bei vorheriger Checkpoint-Inhibitor-Behandlung)
• Tumore müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung fortschreiten
• Patienten müssen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von ≤ 2 haben
• Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Patienten müssen nach RECIST 1.1 eine messbare metastatische Erkrankung haben
• Patienten müssen eine adäquate Organfunktion aufweisen, definiert wie folgt:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μL
• Thrombozyten ≥ 100.000/μL
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² berechnet nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung (Grad ≤1). • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)
• Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 3,0 x ULN (Grad ≤1), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN (Grad ≤2) sein.
• Adäquate Gerinnungsfunktion, bestimmt durch:
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1). Wenn der Teilnehmer eine Antikoagulanzientherapie erhält, ist ein INR > 1,5 × ULN zulässig, aber die Dosis muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlungen stabil sein.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Adäquate Herzfunktion, bestimmt durch:
• Systolischer Blutdruck < 160 mmHg und diastolischer Blutdruck < 100 mmHg (Grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50 % durch MUGA oder ECHO.
• Keine klinisch signifikanten EKG-Wellenform-Anomalien bei der Screening-Untersuchung (ein Triplikat).
• Normale Serumkalzium- und Phosphatspiegel aufweisen (Kalziumspiegel kann für Albuminspiegel korrigiert werden).
• Weibliche Patienten sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn:

• Patientin nicht gebärfähig ist (d.h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich jeder Frau, die:

  1. eine Hysterektomie hatte.
  2. eine bilaterale Ovarektomie (Eierstockentfernung) hatte.
  3. eine bilaterale Tubenligatur hatte.
  4. postmenopausal ist (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für ≥1 Jahr), ODER
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, während der Studienphase bis mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle oder Enthaltsamkeit) zu verwenden. Männliche Patienten oder ihre Partner müssen chirurgisch steril sein oder sich einverstanden erklären, während der Erhaltung der Studienbehandlung und für drei Monate danach eine adäquate Empfängnisverhütung zu verwenden. Die Empfängnisverhütung bei Männern oder Frauen sollte mit den Richtlinien der Clinical Trials Coordination Group (CTCG) übereinstimmen.
• Patienten müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit MEK-, ERK- oder RAF-Inhibitor-Therapie behandelt wurden
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder aktiven Hirnläsionen ≥ 6 mm Größe oder solche, die eine Steroidbehandlung für Hirnläsionen oder Leptomeningealerkrankung benötigen
• Keine systemische Krebsbehandlung innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments,
• Patienten dürfen nicht gleichzeitig in einer therapeutischen klinischen Studie eingeschrieben sein
• Patienten dürfen keine Untersuchungstherapie erhalten haben ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Untersuchungspräparats, je nachdem, was länger ist, vor dem ersten geplanten Verabreichungstag in dieser Studie.

• Patient hat eine Vorgeschichte von oder Hinweise auf retinale Pathologie in der ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, retinalen Venenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird. Teilnehmer werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie bei der Screening-Untersuchung einen der folgenden Risikofaktoren für RVO aufweisen:

  • Intraokulärer Druck > 21 mmHg;
  • Serumcholesterin > 300 mg/dL;
  • Serumtriglyceride > 300 mg/dL;
  • Hyperglykämie (Nüchternblutzucker > 125 mg/dL oder Zufallsblutzucker > 200 mg/dL);

• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis von Glaukom oder klinisch signifikanten Abnormalitäten in der ophthalmologischen Untersuchung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Katarakt, der die Fähigkeit zur Untersuchung der Netzhaut einschränkt, oder jeglicher optischen Kohärenztomographie (OCT)-Befund, der ein signifikanter Risikofaktor für RVO, Retinopathie oder neovaskuläre Makuladegeneration sein könnte.

  o Hinweis: Leichte und kontrollierte/stabile altersbedingte Makuladegeneration oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie können nach Rücksprache mit dem Augenarzt nach Ermessen des Prüfers akzeptabel sein.

• Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlungen) von klinisch signifikanter Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronarer/ peripherer Arterienbypass, symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärem Insult, klinisch signifikantem transitorisch ischämischem Anfall, symptomatischer Lungenembolie, ungeklärtem Synkope oder Long-QT-Syndrom.
• Patientin ist schwanger oder stillt.
• Patient mit aktiver bakterieller, pilzlicher oder viraler Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Verwendung von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln zum Zeitpunkt des Screenings;
• Zugrundeliegende medizinische Bedingungen, Laboranomalie oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers ungünstig für die Verabreichung der Studienbehandlung sind oder die Interpretation von Arzneimitteltoxizität oder unerwünschten Ereignissen beeinflussen; oder unzureichende Compliance während der Studie nach Einschätzung des Prüfers; oder
• Patient hat andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen erlebt, einschließlich kürzlicher (innerhalb von 1 Jahr nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung) oder aktiver suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen, oder eine Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und die nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für den Eintritt in diese Studie ungeeignet machen würde.