Mirdametinib hos patienter med avanceret NF1-mutant melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter med uoperabel eller metastatisk melanom med en NF1-mutation; Varianter af NF1 af ukendt/usikker betydning vil ikke være kvalificerede; Den genetiske analyse for somatiske mutationer skal udføres i et laboratorium, der har opnået CLIA-certificering.
• Patienter skal have en rapport for NF1-sekventeringsanalyse udført på et CLIA-certificeret laboratorium (enten via vævsbaseret sekventering eller liquid biopsy)

• Skal tidligere have været behandlet med

  • anti PD-1/PD-L1-antistof; OG anti CTLA-4-antistof og/eller anti LAG3-antistof;
  • MEDMINDRE disse standard checkpoint-hæmmere ikke er klinisk indikerede eller egnede (f.eks. komorbiditeter som autoimmun sygdom eller betydelig toksicitet ved tidligere checkpoint-hæmmerbehandling)
• Tumorer skal være progressive ved tilmeldingstidspunktet
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på ≤ 2
• Patienter skal være ≥ 18 år
• Patienter skal have målebar metastatisk sygdom ifølge RECIST 1.1
• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/μL
• Thrombocytter ≥ 100.000/μL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen.
  Estimerede glomerulære filtreringsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73
  m² beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ligningen (Grad ≤1).
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have et totalt bilirubin under 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3,0 x ULN (Grad ≤1) medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x ULN (Grad ≤2).
• Tilstrækkelig koagulationsfunktion, bestemt ved:
• International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1).
  Hvis deltageren modtager antikoaguleringsbehandling, er INR > 1,5 × ULN tilladt, men dosis skal have været stabil i mindst 2 uger før start på studibehandlinger.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Tilstrækkelig hjertefunktion, bestemt ved:
• Systolisk blodtryk < 160 mmHg og diastolisk blodtryk < 100 mmHg (Grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% ved MUGA eller ECHO.
• Ingen klinisk signifikante EKG-bølgeformabnormiteter ved screening (én triplikat).
• Have normale serumcalcium- og fosfatniveauer (calciumniveau kan være korrigeret for albuminiveau).
• Kvindelige patienter er kvalificerede til at tilmelde og deltage i studiet hvis:

• Patienten ikke er i stand til at blive gravid (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde som:

  1. har gennemgået hysterektomi.
  2. har gennemgået bilateral ovariektomi.
  3. har gennemgået bilateral tubeligation.
  4. er postmenopausal (fuldstændig ophør af menstruation i ≥1 år), ELLER
• Kvinder i den fertile alder skal acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder til svangerskabsforebyggelse eller abstinens) under forsøgsperioden og i mindst seks måneder efter sidste dosis.
  Mandlige patienter eller deres partnere skal være kirurgisk sterile eller acceptere at anvende tilstrækkelig prævention under modtagelse af forsøgsbehandling og i tre måneder herefter.
  Præventionsbrug af mænd eller kvinder skal være i overensstemmelse med Clinical Trials Coordination Group (CTCG)'s retningslinjer.
• Patienter skal være i stand til at forstå studieprocedurerne og acceptere at deltage i studiet ved at give skriftlig informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Patienter som tidligere er behandlet med MEK-, ERK- eller RAF-hæmmerbehandling
• Patienter med symptomatiske hjernefilialer eller aktive hjerneforandringer ≥ 6 mm størrelse, eller dem som kræver steroidebehandling for hjerneforandringer eller leptomeningeal sygdom
• Ingen systemisk kræftbehandling inden for 28 dage før studielægemiddeladministration,
• Patienter må ikke samtidigt være tilmeldt nogen terapeutisk klinisk forsøg
• Patienter må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger, eller inden for et tidsinterval mindre end mindst 5 halveringstider for forsøgssubstansen, alt efter hvad der er længst, før den første planlagte dosisdag i dette studie.

• Patienten har en historie med, eller tegn på, retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for en risikofaktor for central serøs retinopati, retinal venøs okklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.
  Deltagere vil blive udelukket fra studiedeltagelse hvis de har nogen af følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

  • Intraokulært tryk > 21 mmHg;
  • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
  • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
  • Hyperglykæmi (fastende blodglukose > 125 mg/dL eller tilfældig blodglukose > 200 mg/dL);

• Historie eller nuværende tegn på glaukom eller klinisk signifikante abnormaliteter ved den oftalmologiske undersøgelse, herunder men ikke begrænset til katarakt der begrænser evnen til at undersøge retina eller nogen optisk kohærenstomografi (OCT)-fund der kunne være en signifikant risikofaktor for RVO, retinopati eller neovaskulær makuladegeneration.

  o Bemærk: Mild og kontrolleret/stabil aldersrelateret makuladegeneration eller ikke-proliferativ diabetisk retinopati kan være acceptable efter forskerens skøn efter konsultation med oftalmolog.

• Historie (inden for 6 måneder før start på studibehandlinger) med klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association Klasse III eller IV), myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, koronar/perifer arteriel bypass, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, klinisk signifikant transient iskæmisk anfald, symptomatisk lungeemboli, uforklaret synkope eller langt QT-syndrom.
• Patient som er gravid eller ammer.
• Patient med aktiv bakteriell, svampe- eller virusinfektion, herunder men ikke begrænset til brug af antibiotika, antimykotika eller antivirale midler ved screeningtidspunktet;
• Underliggende medicinske tilstande, laboratorieabnormalitet eller alkohol- eller stofmisbrug eller -afhængighed, der efter forskerens vurdering vil være ugunstige for administration af studebehandling eller påvirke fortolkningen af lægemiddeltoksicitet eller bivirkninger; eller utilstrækkelig compliance under studiet efter forskerens skøn; eller
• Patienten har oplevet andre svære akutte eller kroniske medicinske eller psykiske tilstande, herunder nylig (inden for 1 år efter underskrivelse af informeret samtykke) eller aktiv suicidal ideation eller adfærd, eller en laboratorieabnormalitet der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller studielægemiddeladministration eller kan forstyrre fortolkningen af studieresultater og, efter forskerens skøn, ville gøre deltageren uegnet til indgang i dette studie.