针对高风险晚期III-IV期鼻咽癌患者的同种异体NK细胞整合的1/2期试验 (AlloNK1)

我们计划招募最多31名患者（第1阶段6名，第2阶段25名），这些患者为新诊断的III-IVA/B期（T1-4，N1-3，M0）鼻咽癌患者，且计划开始标准治疗，将在24-36个月内完成识别和招募。

本临床试验包括一项第1阶段研究，随后进行单臂第2阶段研究。在我们的第1阶段设计中，至少6名患者将在我们设定的异体NK细胞最大耐受剂量（MTD）下接受治疗，这意味着第2阶段试验将额外招募25名患者。

在第1阶段研究中，我们将使用贝叶斯模型平均连续重新评估方法（BMA-CRM）研究设计[12, 13]来确定MTD，其中将评估5个剂量（0.5×10^7、0.8×10^7、1.1×10^7、1.4×10^7和1.8×10^7细胞/千克）的NK细胞。BMA-CRM的主要目标是确定要输注的NK细胞的最大耐受剂量（MTD）。预计第1阶段研究将招募6名患者。如果在较小队列患者中较早达到MTD，我们将直接进行第2阶段研究，无需完成第1阶段设计中预计的25名患者招募。

对于第1阶段研究：

1. 要评估的剂量（0.5×10^7、0.8×10^7、1.1×10^7、1.4×10^7和1.8×10^7细胞/千克）。
2. 要评估的起始剂量为0.8×10^7细胞/千克。
3. 剂量限制性毒性（DLT）：3级至5级毒性（使用不良事件通用术语标准CTCAE）。
4. 目标毒性限制（TTL）：在拒绝剂量前DLT发生的最大概率设定为30%（0.3）。

对于每例遇到的DLT，将重新评估毒性限制以确定是否已达到TTL。当队列规模达到且毒性限制≤TTL时，将递增剂量进行MTD评估。否则，如果毒性限制>TTL，当前剂量将被拒绝作为MTD，并将递减剂量进行MTD评估。当毒性限制非常低时，可以加速MTD评估的剂量递增，例如从剂量2递增到剂量4，如图2所示。当6名患者在我们设定的MTD下接受治疗且未出现3-5级毒性时，我们研究的第1阶段部分将被视为完成，然后设定的MTD将被接受。每名参与MTD评估的招募患者将接受标准鼻咽癌治疗，NK细胞输注剂量设定为先前评估的剂量。

第2阶段研究是一项单臂试验，基于预计25-30%的局部晚期鼻咽癌患者在标准放化疗（CRT）方案后仍会呈现可检测的循环EBV-DNA。我们假设在这项单臂试验中，添加异体NK细胞将完全消除可检测循环EBV-DNA的患者比例，从25-30%降至10%。

对于第2阶段研究：

1. 每名招募的鼻咽癌患者将接受标准放化疗。
2. 使用的NK细胞剂量将设定为MTD或患者在第1阶段接受的剂量。
3. NK细胞输注将在第3、6、7、8、9和10周每周进行一次。
4. 白细胞介素-2（200U/ml）将与NK细胞一起在添加2%人血清白蛋白（HSA）的Plasma-Lyte 148中输注。
5. 主要终点设定为可检测治疗后循环EBV-DNA的患者百分比从30%降至10%。
6. 次要终点是确定在这种新治疗方案下，与历史队列在标准治疗下的患者相比，治疗后24-36个月内患者生存率和复发率的变化。

6剂NK细胞将在治疗特定周每周一次输注给每名招募患者。IL-2将与NK细胞在添加2% HSA的Plasma-Lyte148中结合，并作为一个单一产品在同一输注袋中同时输注。NK细胞来源于健康供体的外周血单个核细胞（PBMC）。在第9周，循环EBV-DNA已降低但未达到不可检测水平的患者可选择在第12至15周接受额外4剂NK细胞输注。