Fase 1/2-onderzoek met integratie van allogene NK-cellen bij hoogrisico patiënten met gevorderd stadium III-IV nasofarynxcarcinoom (AlloNK1)

We zijn van plan om maximaal 31 patiënten (6 in fase 1, 25 in fase 2) in te schrijven die nieuw gediagnosticeerd zijn met NPC-patiënten met stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) ziekte en gepland staan om met standaardzorgbehandeling te starten, zullen worden geïdentificeerd en gerekruteerd binnen een periode van 24-36 maanden.

Deze klinische studie bestaat uit een fase 1-studie die leidt tot een fase 2-studie met één arm. In onze fase 1-opzet zullen ten minste 6 patiënten worden behandeld met onze MTD van allogene NK-cellen, wat betekent dat er nog 25 patiënten zullen worden toegevoegd in de fase 2-studie.

In de fase 1-studie zullen we de MTD bepalen met behulp van de Bayesian Model Averaging continual reassessment method (BMA-CRM) studieopzet [12, 13] waarbij 5 doseringen (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ en 1,8x10⁷ cellen/kg) van NK-cellen zullen worden geëvalueerd. Het primaire doel van de BMA-CRM is het identificeren van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van NK-cellen die moet worden geïnfuseerd. Een verwachte omvang van 6 patiënten zal worden bereikt voor de fase 1-studie. Als de MTD eerder wordt bereikt met een kleinere groep patiënten, zullen we doorgaan met de fase 2-onderdeel zonder de geprojecteerde inschrijving van 25 patiënten in de fase 1-opzet te hoeven voltooien.

Voor de fase 1-studie:

1. Te evalueren doseringen (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ en 1,8x10⁷ cellen/kg).
2. De startdosering die wordt geëvalueerd is 0,8x10⁷ cellen/kg.
3. Dosisbeperkende toxiciteit (DLT): Graad 3 tot 5 toxiciteiten (gebruikmakend van Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Doeltoxiciteitslimiet (TTL): de maximale waarschijnlijkheid van DLT die optreedt voordat de dosis wordt verworpen is ingesteld op 30% (0,3).

Voor elk geval van DLT dat wordt aangetroffen, zal de toxiciteitslimiet opnieuw worden beoordeeld om vast te stellen of deze de TTL heeft bereikt. In het geval dat de cohortgrootte is bereikt en de toxiciteitslimiet ≤ TTL, zal de dosis worden verhoogd voor MTD-evaluatie. Anders, als de toxiciteitslimiet > TTL, zal de huidige dosis worden verworpen als MTD en zal de dosis worden verlaagd voor MTD-evaluatie. Wanneer de toxiciteitslimiet zeer laag is, kan de dosisverhoging voor MTD-evaluatie worden versneld, d.w.z. verhogen van dosis 2 naar 4 zoals getoond in Figuur 2. Wanneer 6 patiënten behandeld met onze ingestelde MTD geen graad 3-5 toxiciteiten ontwikkelen, zal de fase 1-onderdeel van onze studie als voltooid worden beschouwd, en dan zal de ingestelde MTD worden geaccepteerd. Elke ingeschreven patiënt die betrokken is bij MTD-evaluatie zal de standaard NPC-behandeling ondergaan met de NK-cellen infusiedosis ingesteld op de eerder geëvalueerde dosis.

De fase 2-studie is een eenarmige studie afgeleid van het verwachte aandeel van lokaal gevorderde NPC-patiënten (25-30%) die detecteerbaar circulerend EBV-DNA zullen blijven vertonen na standaard CRT-paradigma. We veronderstellen dat in deze eenarmige studie het toevoegen van allogene NK-cellen het aandeel patiënten met detecteerbaar circulerend EBV-DNA volledig zal elimineren van 25-30% naar 10%.

Voor de fase 2-studie:

1. Standaard chemoradiotherapie zal worden toegepast op elke ingeschreven NPC-patiënt.
2. De dosis NK-cellen die wordt gebruikt zal worden ingesteld op de MTD of de dosis waaraan de patiënt werd onderworpen tijdens fase 1.
3. NK-cellen infusie zal worden uitgevoerd 1 keer/week in week 3, 6, 7, 8, 9 en 10.
4. Interleukine-2 (200U/ml) zal samen met de NK-cellen worden toegediend in Plasma-Lyte 148 aangevuld met 2% Humaan Serum Albumine (HSA).
5. Het primaire eindpunt is ingesteld op het percentage patiënten met detecteerbaar post-behandeling circulerend EBV-DNA is afgenomen van 30% naar 10%.
6. Het secundaire eindpunt is het bepalen van de verandering in patiëntoverleving en recidiefpercentage binnen 24-36 maanden na behandeling onder dit nieuwe behandelingsregime in vergelijking met historische cohorten onder standaardbehandelingen.

De 6 doses NK-cellen zullen een keer per week op specifieke behandelingsweken worden geïnfuseerd in elke ingeschreven patiënt. IL-2 zal worden gecombineerd met NK-cellen in Plasma-Lyte148 aangevuld met 2% HSA en gelijktijdig geïnfuseerd als een enkel product in één infusiezak. De NK-cellen zijn afkomstig van PBMC van gezonde donoren. In week 9 hebben patiënten bij wie het circulerend EBV-DNA is afgenomen maar niet tot ondetecteerbaar niveau, de optie om nog 4 extra doses NK-cellen infusie te ondergaan in week 12 tot 15.