Prova di Fase 1/2 che integra cellule NK allogeniche in pazienti con carcinoma nasofaringeo ad alto rischio in stadio avanzato III-IV (AlloNK1)

Prevediamo di arruolare fino a 31 pazienti (6 nella fase 1, 25 nella fase 2) che sono pazienti con NPC di nuova diagnosi con malattia in stadio III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) e pianificati per iniziare il trattamento standard di cura saranno identificati e reclutati in un periodo di 24-36 mesi.

Questo Studio Clinico è composto da uno studio di Fase 1 che porta a uno studio di Fase 2 a braccio singolo. Nel nostro disegno di fase 1, almeno 6 pazienti saranno trattati al nostro MTD di cellule NK allogeniche, il che significa che ulteriori 25 pazienti saranno arruolati nella sperimentazione di fase 2.

Nello studio di Fase 1, determineremo il MTD utilizzando il metodo di rivalutazione continua con mediazione bayesiana (BMA-CRM) [12, 13] dove verranno valutate 5 dosi (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ e 1,8x10⁷ cellule/kg) di cellule NK. L'obiettivo primario del BMA-CRM è identificare la dose massima tollerata (MTD) di cellule NK da infondere. Una dimensione prevista di 6 pazienti sarà arruolata per lo studio di Fase 1. Se il MTD viene raggiunto prima con una coorte più piccola di pazienti, procederemo con la parte di fase 2 senza dover completare l'arruolamento previsto di 25 pazienti nel disegno di fase 1.

Per lo studio di Fase 1:

1. Dosi da valutare (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ e 1,8x10⁷ cellule/kg).
2. La dose iniziale da valutare è 0,8x10⁷ cellule/kg.
3. Tossicità Dose-Limitante (DLT): Tossicità di Grado 3-5 (utilizzando i Criteri Terminologici Comuni per Eventi Avversi CTCAE).
4. Limite di Tossicità Target (TTL): la probabilità massima che si verifichi DLT prima di rifiutare la dose è fissata al 30% (0,3).

Per ogni caso di DLT incontrato, il limite di tossicità sarà rivalutato per accertare se ha raggiunto il TTL. Nel caso in cui venga raggiunta la dimensione della coorte e il limite di tossicità ≤ TTL, la dose sarà aumentata per la valutazione del MTD. Altrimenti, se il limite di tossicità > TTL, la dose corrente verrà rifiutata come MTD e la dose sarà ridotta per la valutazione del MTD. Quando il limite di tossicità è molto basso, l'aumento di dose per la valutazione del MTD può essere accelerato. Ad esempio, aumentando dalla dose 2 alla 4 come mostrato nella Figura 2. Quando 6 pazienti trattati al nostro MTD impostato non sviluppano tossicità di grado 3-5, la parte di fase 1 del nostro studio sarà considerata completata, e quindi il MTD impostato sarà accettato. Ogni paziente arruolato coinvolto nella valutazione del MTD subirà il trattamento standard per NPC con la dose di infusione di cellule NK impostata alla dose precedentemente valutata.

Lo studio di Fase 2 è una sperimentazione a braccio singolo derivata dalla proporzione prevista di pazienti con NPC localmente avanzato (25-30%) che continueranno a presentare EBV-DNA circolante rilevabile dopo il paradigma standard di CRT. Ipotesi in questo studio a braccio singolo che l'aggiunta di cellule NK allogeniche eliminerà completamente la proporzione di pazienti con EBV-DNA circolante rilevabile dal 25-30% al 10%.

Per lo studio di Fase 2:

1. La chemioradioterapia standard sarà implementata per ogni paziente NPC arruolato.
2. La dose di cellule NK utilizzata sarà impostata al MTD o alla dose a cui il paziente è stato sottoposto durante la Fase 1.
3. L'infusione di cellule NK sarà effettuata 1 volta/settimana alla settimana 3, 6, 7, 8, 9 e 10.
4. Interleuchina-2 (200U/ml) sarà somministrata insieme alle cellule NK in Plasma-Lyte 148 integrato con Albumina Sierica Umana (HSA) al 2%.
5. L'endpoint primario è impostato sulla percentuale di pazienti con EBV-DNA circolante post-trattamento rilevabile è diminuita dal 30% al 10%.
6. L'endpoint secondario è determinare il cambiamento nella sopravvivenza del paziente e nel tasso di recidiva entro 24-36 mesi post-trattamento con questo nuovo regime di trattamento rispetto alle coorti storiche sotto trattamenti standard.

Le 6 dosi di cellule NK saranno infuse una volta alla settimana in una settimana specifica del trattamento in ogni paziente arruolato. IL-2 sarà combinata con le cellule NK in Plasma-Lyte 148 integrato con HSA al 2% e infusa contemporaneamente come un singolo prodotto in una sacca di infusione. Le cellule NK sono derivate da PBMC di donatori sani. Alla settimana 9, i pazienti il cui EBV-DNA circolante è diminuito ma non a livello non rilevabile hanno l'opzione di sottoporsi a ulteriori 4 dosi di infusione di cellule NK dalla settimana 12 alla 15.