Фаза 1/2 клинического исследования с применением аллогенных NK-клеток у пациентов с высокорисковым распространенным раком носоглотки III-IV стадии (AlloNK1)

Мы планируем включить до 31 пациента (6 в фазе 1, 25 в фазе 2) — вновь диагностированных пациентов с НПР (назофарингеальной карциномой) стадии III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0), которым планируется начать стандартное лечение; они будут выявлены и набраны в течение 24–36 месяцев.

Это клиническое исследование состоит из исследования Фазы 1, переходящего в однорукое исследование Фазы 2. В нашей конструкции Фазы 1 не менее 6 пациентов будут лечиться на нашей МТД аллогенных NK-клеток, что означает, что дополнительные 25 пациентов будут набраны в исследовании Фазы 2.

В исследовании Фазы 1 мы определим МТД с использованием дизайна исследования с байесовским усреднением модели и методом непрерывной переоценки (BMA-CRM) [12, 13], где будут оценены 5 доз NK-клеток (0,5×10⁷, 0,8×10⁷, 1,1×10⁷, 1,4×10⁷ и 1,8×10⁷ клеток/кг). Основная цель BMA-CRM — определить максимально переносимую дозу (МТД) NK-клеток для инфузии. Ожидаемый размер набора для исследования Фазы 1 составит 6 пациентов. Если МТД будет достигнута раньше с меньшей когортой пациентов, мы перейдем к части Фазы 2 без необходимости завершения запланированного набора 25 пациентов в дизайне Фазы 1.

Для исследования Фазы 1:

1. Дозы для оценки (0,5×10⁷, 0,8×10⁷, 1,1×10⁷, 1,4×10⁷ и 1,8×10⁷ клеток/кг).
2. Начальная доза для оценки — 0,8×10⁷ клеток/кг.
3. Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ): токсичности 3–5 степени (с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений CTCAE).
4. Предел целевой токсичности (ПЦТ): максимальная вероятность возникновения ДЛТ до отклонения дозы установлена на уровне 30% (0,3).

При каждом случае ДЛТ предел токсичности будет переоценен, чтобы установить, достигнут ли ПЦТ. В случае, когда размер когорты достигнут и предел токсичности ≤ ПЦТ, доза будет повышена для оценки МТД. В противном случае, если предел токсичности > ПЦТ, текущая доза будет отклонена как МТД, и доза будет снижена для оценки МТД. Когда предел токсичности очень низок, повышение дозы для оценки МТД может быть ускорено, т.е. повышение с дозы 2 до 4, как показано на Рисунке 2. Когда 6 пациентов, леченных на нашей установленной МТД, не разовьют токсичности 3–5 степени, часть Фазы 1 нашего исследования будет считаться завершенной, и тогда установленная МТД будет принята. Каждый набранный пациент, участвующий в оценке МТД, пройдет стандартное лечение НПР с дозой инфузии NK-клеток, установленной на ранее оцененной дозе.

Исследование Фазы 2 — это однорукое испытание, основанное на ожидаемой доле пациентов с локально распространенной НПР (25–30%), у которых продолжает определяться циркулирующая ДНК EBV после стандартной парадигмы ХЛТ. Мы предполагаем, что в этом одноруком испытании добавление аллогенных NK-клеток полностью устранит долю пациентов с определяемой циркулирующей ДНК EBV с 25–30% до 10%.

Для исследования Фазы 2:

1. Стандартная химиолучевая терапия будет применена каждому набранному пациенту с НПР.
2. Доза NK-клеток будет установлена на уровне МТД или дозы, на которой пациент находился во время Фазы 1.
3. Инфузия NK-клеток будет проводиться 1 раз в неделю на 3, 6, 7, 8, 9 и 10 неделях.
4. Интерлейкин-2 (200 Ед/мл) будет вводиться вместе с NK-клетками в Plasma-Lyte 148 с добавлением 2% человеческого сывороточного альбумина (HSA).
5. Первичная конечная точка установлена на уровне процента пациентов с определяемой после лечения циркулирующей ДНК EBV, который снизился с 30% до 10%.
6. Вторичная конечная точка заключается в определении изменения выживаемости пациентов и частоты рецидивов в течение 24–36 месяцев после лечения при этом новом режиме лечения по сравнению с историческими когортами при стандартных лечениях.

6 доз NK-клеток будут вводиться один раз в неделю в определенные недели лечения каждому набранному пациенту. IL-2 будет комбинироваться с NK-клетками в Plasma-Lyte 148 с добавлением 2% HSA и вводиться одновременно как единый продукт в одном инфузионном пакете. NK-клетки получены из PBMC здоровых доноров. На 9 неделе пациенты, у которых циркулирующая ДНК EBV снизилась, но не до неопределяемого уровня, имеют возможность пройти дополнительные 4 дозы инфузии NK-клеток на 12–15 неделях.