Faasi 1/2 -kokeilu, joka integroi allogeneisiä NK-soluja korkean riskin edenneen vaiheen III-IV nielurisasyöpäpotilaille (AlloNK1)

Suunnittelemme rekrytoivamme jopa 31 potilasta (6 vaiheessa 1, 25 vaiheessa 2), jotka ovat vastadiagnosoidut NNF-potilaat (nielun yläosan karsinooma) vaiheen III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) taudilla ja jotka ovat aloittamassa standardihoidon. Nämä potilaat tunnistetaan ja rekrytoidaan 24-36 kuukauden aikana.

Tämä kliininen tutkimus koostuu vaiheen 1 tutkimuksesta, joka johtaa yksisuuntaiseen vaiheen 2 tutkimukseen. Vaiheen 1 suunnitelmassamme vähintään 6 potilasta hoidetaan allogeneisten NK-solujen MTT:llä (maksimi siedetty annos), mikä tarkoittaa, että 25 ylimääräistä potilasta kerätään vaiheen 2 kokeeseen.

Vaiheen 1 tutkimuksessa määritämme MTT:n käyttäen bayesilaista mallien keskiarvoistamisen jatkuvaa uudelleenarviointimenetelmää (BMA-CRM) tutkimussuunnitelmaa [12, 13], jossa arvioidaan 5 NK-solujen annosta (0.5x10⁷, 0.8x10⁷, 1.1x10⁷, 1.4x10⁷ ja 1.8x10⁷ solua/kg). BMA-CRM:n ensisijainen tavoite on tunnistaa infusoitavien NK-solujen maksimi siedetty annos (MTT). Vaiheen 1 tutkimukseen odotetaan kerättävän 6 potilasta. Jos MTT saavutetaan aikaisemmin pienemmällä potilasryhmällä, etenevä vaiheen 2 osaan ilman, että täytyy suorittaa loppuun suunniteltu 25 potilaan keräys vaiheen 1 suunnitelmassa.

Vaiheen 1 tutkimukselle:

1. Arvioitavat annokset (0.5x10⁷, 0.8x10⁷, 1.1x10⁷, 1.4x10⁷ ja 1.8x10⁷ solua/kg).
2. Arvioitava aloitusannos on 0.8x10⁷ solua/kg.
3. Annosrajoittava toksisuus (DLT): Asteen 3-5 toksisuudet (käyttäen yleisiä termikriteerejä haittatapahtumille CTCAE).
4. Kohdetoksisuusraja (TTL): DLT:n esiintymisen maksimitodennäköisyys ennen annoksen hylkäämistä on asetettu 30%:iin (0.3).

Jokaisen kohdatun DLT:n tapauksessa toksisuusrajaa arvioidaan uudelleen varmistaakseen, onko se saavuttanut TTL:n. Tilanteessa, jossa kohokoosta on saavutettu ja toksisuusraja ≤ TTL, annosta korotetaan MTT-arviointia varten. Muuten, jos toksisuusraja > TTL, nykyinen annos hylätään MTT:nä ja annosta alennetaan MTT-arviointia varten. Kun toksisuusraja on erittäin alhainen, MTT-arvioinnin annoksenkorotusta voidaan nopeuttaa, esim. korottamalla annoksesta 2 annokseen 4 kuten kuvassa 2. Kun 6 potilasta, joita hoidetaan asetetulla MTT:llä, eivät kehitä asteen 3-5 toksisuuksia, tutkimuksen vaiheen 1 osa katsotaan valmiiksi, ja sitten asetettu MTT hyväksytään. Jokainen MTT-arviointiin osallistuva rekrytoitu potilas käy läpi standardi NNF-hoidon NK-solujen infuusioannoksella, joka on asetettu aiemmin arvioituun annokseen.

Vaiheen 2 tutkimus on yksisuuntainen koe, joka perustuu odotettuun osuuteen paikallisesti edenneistä NNF-potilaista (25-30%), jotka jatkavat havaittavan kiertävän EBV-DNA:n esiintymistä standardi CRT-paradigman jälkeen. Oletamme, että tässä yksisuuntaisessa kokeessa allogeneisten NK-solujen lisääminen poistaisi kokonaan potilaiden osuuden, joilla on havaittava kiertävä EBV-DNA, 25-30%:sta 10%:iin.

Vaiheen 2 tutkimukselle:

1. Standardi kemoradioterapia toteutetaan jokaiselle rekrytoidulle NNF-potilaalle.
2. Käytettävä NK-solujen annos asetetaan MTT:hen tai annokseen, johon potilas altistettiin vaiheen 1 aikana.
3. NK-solujen infuusio suoritetaan 1 kerta/viikko viikoilla 3, 6, 7, 8, 9 ja 10.
4. Interleukiini-2 (200 U/ml) toimitetaan yhdessä NK-solujen kanssa Plasma-Lyte 148:ssa, jota on täydennetty 2%:lla ihmisen seerumin albumiinia (HSA).
5. Ensisijainen päätepiste on asetettu potilaiden prosenttiosuuteen, joilla on havaittava hoidon jälkeinen kiertävä EBV-DNA, on laskenut 30%:sta 10%:iin.
6. Toissijainen päätepiste on määrittää potilaiden selviytymisen ja uusiutumisprosentin muutos 24-36 kuukauden kuluessa hoidosta tämän uuden hoitosäännön alaisena verrattuna historiallisiin kohorteihin standardihoidoissa.

6 NK-solujen annosta infusoidaan kerran viikossa tiettynä hoidon viikkona jokaiseen rekrytoituun potilaaseen. IL-2 yhdistetään NK-soluihin Plasma-Lyte148:ssa, jota on täydennetty 2% HSA:lla, ja infusoidaan samanaikaisesti yhtenä tuotteena yhdessä infusiopussissa. NK-solut on peräisin terveiden verenluovuttajien PBMC:stä. Viikolla 9 potilailla, joiden kiertävä EBV-DNA on laskenut mutta ei hävinnyt havaitsemattomalle tasolle, on mahdollisuus käydä läpi 4 ylimääräistä NK-solujen infuusioannosta viikoilla 12-15.