Fase 1/2-studie som integrerer allogene NK-celler hos pasienter med høyrisiko avansert stadium III-IV nesebihulekreft (AlloNK1)

Vi planlegger å inkludere opptil 31 pasienter (6 i fase 1, 25 i fase 2) som er nydiagnostiserte NPC-pasienter med stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) sykdom og planlagt å starte standardbehandling vil bli identifisert og rekruttert innen en periode på 24-36 måneder.

Denne kliniske studien består av en fase 1-studie som fører til en enkeltarms fase 2-studie. I vår fase 1-design vil minst 6 pasienter bli behandlet med vår MTD av allogene NK-celler, noe som betyr at ytterligere 25 pasienter vil bli inkludert i fase 2-studien.

I fase 1-studien vil vi bestemme MTD ved bruk av Bayesian Model Averaging continual reassessment method (BMA-CRM) studie-design [12, 13] hvor 5 doser (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ og 1,8x10⁷ celler/kg) av NK-celler vil bli evaluert. Hovedmålet med BMA-CRM er å identifisere den maksimalt tolererte dosen (MTD) av NK-celler som skal infunderes. En forventet størrelse på 6 pasienter vil bli inkludert for fase 1-studien. Hvis MTD oppnås tidligere med en mindre kohort av pasienter, vil vi fortsette med fase 2-delen uten å måtte fullføre den planlagte inkluderingen av 25 pasienter i fase 1-designet.

For fase 1-studien:

1. Doser som skal evalueres (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ og 1,8x10⁷ celler/kg).
2. Startdosen som skal evalueres er 0,8x10⁷ celler/kg.
3. Dose Begrensende Toksisitet (DLT): Grad 3 til 5 toksisiteter (ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Mål Toksisitetsgrense (TTL): maksimal sannsynlighet for at DLT inntreffer før dosen forkastes er satt til 30% (0,3).

For hvert tilfelle av DLT som påtreffes, vil toksisitetsgrensen bli revurdert for å fastslå om den har nådd TTL. I tilfellet når kohortstørrelsen er nådd og toksisitetsgrensen ≤ TTL, vil dosen eskalere for MTD-evaluering. Ellers, hvis toksisitetsgrensen > TTL, vil gjeldende dose bli forkastet som MTD og dosen vil de-eskalere for MTD-evaluering. Når toksisitetsgrensen er veldig lav, kan doseeskalering for MTD-evaluering akselereres. dvs. eskalering fra dose 2 til 4 som vist i Figur 2. Når 6 pasienter behandlet med vår satt MTD ikke utvikler grad 3-5 toksisiteter, vil fase 1-delen av vår studie anses som fullført, og deretter vil den satt MTD aksepteres. Hver inkludert pasient involvert i MTD-evaluering vil gjennomgå standard NPC-behandling med NK-celle infusjonsdose satt til den tidligere evaluerte dosen.

Fase 2-studien er en enkeltarm-studie avledet fra den forventede andelen av lokalt avanserte NPC-pasienter (25-30%) som vil fortsette å presentere med påviselig sirkulerende EBV-DNA etter standard CRT-paradigme. Vi hypotetiserer at i denne enkeltarm-studien vil tilsetning av allogene NK-celler fullstendig eliminere andelen pasienter med påviselig sirkulerende EBV-DNA fra 25-30% til 10%.

For fase 2-studien:

1. Standard kjemostråleterapi vil implementeres for hver inkludert NPC-pasient.
2. Dosen av NK-celler som brukes vil være satt til MTD eller dosen hvor pasienten ble utsatt for under fase 1.
3. NK-celle infusjon vil utføres 1 gang/uke i uke 3, 6, 7, 8, 9 og 10.
4. Interleukin-2 (200U/ml) vil leveres sammen med NK-celler i Plasma-Lyte 148 supplert med 2% Human Serum Albumin (HSA).
5. Primært endepunkt er satt til prosentandelen pasienter med påviselig post-behandling sirkulerende EBV-DNA har redusert fra 30% til 10%.
6. Sekundært endepunkt er å bestemme endringen i pasientoverlevelse og tilbakefallsrate innen 24-36 måneder etter behandling under dette nye behandlingsregimet sammenlignet med historiske kohorter under standardbehandlinger.

De 6 dosene av NK-celler vil infunderes en gang i uken på spesifikk uke av behandling inn i hver inkludert pasient. IL-2 vil kombineres med NK-celler i Plasma-Lyte148 supplert med 2% HSA og infundert samtidig som et enkelt produkt i en infusjonspose. NK-cellene er avledet fra friske donorer PBMC. I uke 9 har pasienter hvis sirkulerende EBV-DNA har redusert, men ikke til upåviselig nivå, muligheten til å gjennomgå ytterligere 4 doser NK-celle infusjon i uke 12 til 15.