Fas 1/2-studie som integrerar allogena NK-celler hos högriskpatienter med avancerad stadium III-IV nasofaryngealcancer (AlloNK1)

Vi planerar att rekrytera upp till 31 patienter (6 i fas 1, 25 i fas 2) som är nydiagnostiserade NPC-patienter med sjukdom i stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) och planerade att påbörja standardbehandling kommer att identifieras och rekryteras inom en period av 24-36 månader.

Denna kliniska prövning består av en fas 1-studie som leder till en enskild arms fas 2-studie. I vår fas 1-design kommer minst 6 patienter att behandlas med vår MTD av allogena NK-celler, vilket innebär att ytterligare 25 patienter kommer att rekryteras i fas 2-studien.

I fas 1-studien kommer vi att fastställa MTD med hjälp av Bayesian Model Averaging continual reassessment method (BMA-CRM) studie design [12, 13] där 5 doser (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ och 1,8x10⁷ celler/kg) av NK-celler kommer att utvärderas. Det primära målet med BMA-CRM är att identifiera den maximalt tolererade dosen (MTD) av NK-celler som ska infunderas. En förväntad storlek på 6 patienter kommer att rekryteras för fas 1-studien. Om MTD uppnås tidigare med en mindre kohort av patienter kommer vi att fortsätta med fas 2-delen utan att behöva slutföra den planerade rekryteringen av 25 patienter i fas 1-designen.

För fas 1-studien:

1. Doser som ska utvärderas (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ och 1,8x10⁷ celler/kg).
2. Startdosen som ska utvärderas är 0,8x10⁷ celler/kg.
3. Dosbegränsande toxicitet (DLT): Grad 3 till 5 toxiciteter (med Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Måltoxicitetsgräns (TTL): maximal sannolikhet för DLT före avvisande av dosen är satt till 30% (0,3).

För varje fall av DLT som påträffas kommer toxicitetsgränsen att omvärderas för att fastställa om den har nått TTL. I det fall då kohortstorleken har uppnåtts och toxicitetsgränsen ≤ TTL kommer dosen att eskaleras för MTD-utvärdering. Annars, om toxicitetsgränsen > TTL, kommer nuvarande dos att avvisas som MTD och dosen kommer att deeskaleras för MTD-utvärdering. När toxicitetsgränsen är mycket låg kan doeskaleringen för MTD-utvärdering accelereras, dvs. eskalering från dos 2 till 4 som visas i figur 2. När 6 patienter behandlade med vår fastställda MTD inte utvecklar grad 3-5 toxiciteter kommer fas 1-delen av vår studie anses vara slutförd, och då kommer den fastställda MTD att accepteras. Varje rekryterad patient som ingår i MTD-utvärderingen kommer att genomgå standard NPC-behandling med NK-cellsinfusionsdosen satt till den tidigare utvärderade dosen.

Fas 2-studien är en enskild arms prövning som härrör från den förväntade andelen lokalt avancerade NPC-patienter (25-30%) som kommer att fortsätta att uppvisa detekterbart cirkulerande EBV-DNA efter standardbehandling med CRT-paradigm. Vi hypoteserar att i denna enskilda arms prövning kommer tillägg av allogena NK-celler att helt eliminera andelen patienter med detekterbart cirkulerande EBV-DNA från 25-30% till 10%.

För fas 2-studien:

1. Standard kemostrålbehandling kommer att implementeras för varje rekryterad NPC-patient.
2. Dosen av NK-celler som används kommer att sättas till MTD eller den dos som patienten utsattes för under fas 1.
3. NK-cellsinfusion kommer att genomföras 1 gång/vecka vid vecka 3, 6, 7, 8, 9 och 10.
4. Interlukin-2 (200 U/ml) kommer att levereras tillsammans med NK-cellerna i Plasma-Lyte 148 tillsatt med 2% Humant Serum Albumin (HSA).
5. Primär slutpunkt är satt till procentandelen patienter med detekterbart post-behandlings cirkulerande EBV-DNA har minskat från 30% till 10%.
6. Sekundär slutpunkt är att bestämma förändringen i patientöverlevnad och återfallsgrad inom 24-36 månader efter behandling under detta nya behandlingsregim jämfört med historiska kohorter under standardbehandlingar.

De 6 doserna av NK-celler kommer att infunderas en gång per vecka vid specifik behandlingsvecka till varje rekryterad patient. IL-2 kommer att kombineras med NK-celler i Plasma-Lyte 148 tillsatt med 2% HSA och infunderas samtidigt som en enda produkt i en infusionspåse. NK-cellerna härrör från friska donatorers PBMC. Vid vecka 9 har patienter vars cirkulerande EBV-DNA har minskat men inte till odetekterbar nivå möjligheten att genomgå ytterligare 4 doser av NK-cellsinfusion vid vecka 12 till 15.