Faza 1/2 badania klinicznego integrująca allogeniczne komórki NK u pacjentów z wysokim ryzykiem zaawansowanego stadium III–IV raka nosogardła (AlloNK1)

Planujemy zrekrutować do 31 pacjentów (6 w fazie 1, 25 w fazie 2) z nowo zdiagnozowanym rakiem nosogardła (NPC) w stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0), u których planowane jest rozpoczęcie standardowego leczenia. Pacjenci będą identyfikowani i rekrutowani w okresie 24-36 miesięcy.

To badanie kliniczne składa się z badania fazy 1, prowadzącego do jednoramiennego badania fazy 2. W naszym projekcie fazy 1, co najmniej 6 pacjentów będzie leczonych przy naszym MTD allogenicznych komórek NK, co oznacza, że dodatkowych 25 pacjentów zostanie zrekrutowanych w badaniu fazy 2.

W badaniu fazy 1 określimy MTD przy użyciu metody ciągłej ponownej oceny z uśrednianiem modelu bayesowskiego (BMA-CRM) [12, 13], w której będą oceniane 5 dawek (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ i 1,8x10⁷ komórek/kg) komórek NK. Głównym celem BMA-CRM jest identyfikacja maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) komórek NK do podania. Przewidywana liczebność 6 pacjentów zostanie zrekrutowana do badania fazy 1. Jeśli MTD zostanie osiągnięty wcześniej z mniejszą kohortą pacjentów, przejdziemy do części fazy 2 bez konieczności ukończenia przewidywanej rekrutacji 25 pacjentów w projekcie fazy 1.

Dla badania fazy 1:

1. Dawki do oceny (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ i 1,8x10⁷ komórek/kg).
2. Początkowa dawka do oceny to 0,8x10⁷ komórek/kg.
3. Dawka ograniczająca toksyczność (DLT): toksyczność stopnia 3 do 5 (z użyciem Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych CTCAE).
4. Granica toksyczności docelowej (TTL): maksymalne prawdopodobieństwo wystąpienia DLT przed odrzuceniem dawki wynosi 30% (0,3).

Dla każdego przypadku napotkanego DLT, granica toksyczności będzie ponownie oceniana, aby ustalić, czy osiągnęła TTL. W przypadku, gdy liczebność kohorty zostanie osiągnięta i granica toksyczności < lub = TTL, dawka będzie eskalowana do oceny MTD. W przeciwnym razie, jeśli granica toksyczności > TTL, obecna dawka zostanie odrzucona jako MTD i dawka będzie deeskalowana do oceny MTD. Gdy granica toksyczności jest bardzo niska, eskalacja dawki do oceny MTD może być przyspieszona, np. eskalacja z dawki 2 do 4, jak pokazano na Rysunku 2. Gdy 6 pacjentów leczonych przy naszym ustalonym MTD nie rozwinie toksyczności stopnia 3-5, część fazy 1 naszego badania zostanie uznana za ukończoną, a następnie ustalone MTD zostanie zaakceptowane. Każdy zrekrutowany pacjent zaangażowany w ocenę MTD przejdzie standardowe leczenie NPC z dawką infuzji komórek NK ustaloną na wcześniej ocenioną dawkę.

Badanie fazy 2 jest badaniem jednoramiennym wyprowadzonym z przewidywanej proporcji pacjentów z miejscowo zaawansowanym NPC (25-30%), którzy będą nadal prezentować wykrywalne krążące DNA EBV po standardowym paradygmacie CRT. Zakładamy, że w tym badaniu jednoramiennym dodanie allogenicznych komórek NK całkowicie wyeliminuje proporcję pacjentów z wykrywalnym krążącym DNA EBV z 25-30% do 10%.

Dla badania fazy 2:

1. Standardowa chemioradioterapia będzie wdrażana u każdego zrekrutowanego pacjenta z NPC.
2. Dawka używanych komórek NK będzie ustalona na MTD lub dawkę, na którą pacjent był poddawany podczas fazy 1.
3. Infuzja komórek NK będzie przeprowadzana 1 raz/tydzień w tygodniu 3, 6, 7, 8, 9 i 10.
4. Interleukina-2 (200 U/ml) będzie podawana razem z komórkami NK w Plasma-Lyte 148 uzupełnionym 2% ludzką albuminą surowicy (HSA).
5. Punk końcowy jest ustalony na procent pacjentów z wykrywalnym po leczeniu krążącym DNA EBV zmniejszony z 30% do 10%.
6. Drugorzędny punkt końcowy to określenie zmiany w przeżyciu pacjentów i wskaźniku nawrotów w ciągu 24-36 miesięcy po leczeniu pod tym nowym schematem leczenia w porównaniu z historycznymi kohortami pod standardowym leczeniem.

6 dawek komórek NK będzie podawanych raz w tygodniu w określonym tygodniu leczenia każdemu zrekrutowanemu pacjentowi. IL-2 będzie łączona z komórkami NK w Plasma-Lyte 148 uzupełnionym 2% HSA i podawana jednocześnie jako pojedynczy produkt w jednej torbie do infuzji. Komórki NK pochodzą z PBMC zdrowych dawców. W tygodniu 9, pacjenci, u których krążące DNA EBV zmniejszyło się, ale nie do poziomu niewykrywalnego, mają opcję poddania się dodatkowym 4 dawkom infuzji komórek NK w tygodniach 12 do 15.