Estudo de Fase 1/2 Integrando Células NK Alogénicas em Doentes com Cancro Nasofaríngeo Avançado de Alto Risco em Fase III-IV (AlloNK1)

Prevemos recrutar até 31 doentes (6 na fase 1, 25 na fase 2) que sejam doentes recém-diagnosticados com NPC com doença em Estádio III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) e planeiem iniciar o tratamento padrão, sendo identificados e recrutados num período de 24-36 meses.

Este Ensaio Clínico compreende um estudo de Fase 1 que conduz a um estudo de Fase 2 de braço único. No nosso desenho da fase 1, pelo menos 6 doentes serão tratados na nossa DMT de células NK alogénicas, o que significa que serão recrutados 25 doentes adicionais no ensaio da fase 2.

No estudo da Fase 1, determinaremos a DMT utilizando o método de reavaliação contínua com média de modelos bayesianos (BMA-CRM) [12, 13], onde serão avaliadas 5 doses (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ e 1,8x10⁷ células/kg) de células NK. O objetivo principal do BMA-CRM é identificar a dose máxima tolerada (DMT) de células NK a ser infundida. Está previsto um tamanho de 6 doentes para o estudo da Fase 1. Se a DMT for alcançada mais cedo com uma coorte menor de doentes, prosseguiremos com a fase 2 sem ter de completar o recrutamento projetado de 25 doentes no desenho da fase 1.

Para o estudo da Fase 1:

1. Doses a serem avaliadas (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ e 1,8x10⁷ células/kg).
2. A dose inicial a ser avaliada é de 0,8x10⁷ células/kg.
3. Toxicidade Limitante da Dose (TLD): Toxicidades de Grau 3 a 5 (utilizando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos CTCAE).
4. Limite de Toxicidade Alvo (LTA): a probabilidade máxima de ocorrência de TLD antes de rejeitar a dose é fixada em 30% (0,3).

Para cada caso de TLD encontrado, o limite de toxicidade será reavaliado para verificar se atingiu o LTA. No caso em que o tamanho da coorte é alcançado e o limite de toxicidade ≤ LTA, a dose será escalonada para avaliação da DMT. Caso contrário, se o limite de toxicidade > LTA, a dose atual será rejeitada como DMT e a dose será reduzida para avaliação da DMT. Quando o limite de toxicidade é muito baixo, a escalada de dose para avaliação da DMT pode ser acelerada, ou seja, escalando da dose 2 para a 4, como mostrado na Figura 2. Quando 6 doentes tratados na nossa DMT definida não desenvolverem toxicidades de grau 3-5, a parte da fase 1 do nosso estudo será considerada concluída, e então a DMT definida será aceite. Cada doente recrutado envolvido na avaliação da DMT será submetido ao tratamento padrão para NPC com a dose de infusão de células NK fixada na dose previamente avaliada.

O estudo da Fase 2 é um ensaio de braço único derivado da proporção antecipada de doentes com NPC localmente avançado (25-30%) que continuarão a apresentar EBV-DNA circulante detetável após o paradigma padrão de QRT. Hipotetizamos que neste ensaio de braço único, a adição de células NK alogénicas eliminará completamente a proporção de doentes com EBV-DNA circulante detetável de 25-30% para 10%.

Para o estudo da Fase 2:

1. Quimiorradioterapia padrão será implementada em cada doente com NPC recrutado.
2. A dose de células NK utilizada será fixada na DMT ou na dose a que o doente foi submetido durante a Fase 1.
3. A infusão de células NK será realizada 1 vez/semana na semana 3, 6, 7, 8, 9 e 10.
4. Interleucina-2 (200 U/ml) será administrada em conjunto com as células NK em Plasma-Lyte 148 suplementado com 2% de Albumina Sérica Humana (ASH).
5. O endpoint primário é definido como a percentagem de doentes com EBV-DNA circulante pós-tratamento detetável que diminui de 30% para 10%.
6. O endpoint secundário é determinar a alteração na sobrevivência do doente e na taxa de recorrência dentro de 24-36 meses pós-tratamento sob este novo regime de tratamento, em comparação com coortes históricas sob tratamentos padrão.

As 6 doses de células NK serão infundidas uma vez por semana em semanas específicas do tratamento em cada doente recrutado. A IL-2 será combinada com as células NK em Plasma-Lyte 148 suplementado com 2% de ASH e infundida concomitantemente como um único produto numa bolsa de infusão. As células NK são derivadas de PBMC de dadores saudáveis. Na semana 9, os doentes cujo EBV-DNA circulante tenha diminuído mas não a um nível indetetável têm a opção de realizar 4 doses adicionais de infusão de células NK nas semanas 12 a 15.