Fase 1/2-forsøg med integration af allogene NK-celler hos højrisiko-patienter med fremskreden stadie III-IV nasofarynxcancer (AlloNK1)

Vi planlægger at inddrage op til 31 patienter (6 i fase 1, 25 i fase 2), som er ny diagnosticerede NPC-patienter med stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) sygdom og planlagt til at starte standardbehandling, vil blive identificeret og rekrutteret over en periode på 24-36 måneder.

Denne kliniske undersøgelse består af en fase 1-studie, der fører til en enkeltarms fase 2-studie. I vores fase 1-design vil mindst 6 patienter blive behandlet med vores MTD af allogene NK-celler, hvilket betyder, at yderligere 25 patienter vil blive indsamlet i fase 2-forsøget.

I fase 1-studiet vil vi bestemme MTD ved hjælp af Bayesian Model Averaging continual reassessment method (BMA-CRM) studie design [12, 13], hvor 5 doser (0,5x107, 0,8x107, 1,1x107, 1,4x107 og 1,8x107 celler/kg) af NK-celler vil blive evalueret. Det primære mål med BMA-CRM er at identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af NK-celler, der skal infunderes. En forventet størrelse på 6 patienter vil blive indsamlet til fase 1-studiet. Hvis MTD opnås tidligere med en mindre kohorte af patienter, vil vi fortsætte med fase 2-delen uden at skulle fuldføre den projicerede indsamling af 25 patienter i fase 1-designet.

For fase 1-studiet:

1. Doser, der skal evalueres (0,5x107, 0,8x107, 1,1x107, 1,4x107 og 1,8x107 celler/kg).
2. Startdosis, der skal evalueres, er 0,8x107 celler/kg.
3. Dosisbegrænsende toksicitet (DLT): Grad 3 til 5 toksiciteter (ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Mål toksicitetsgrænse (TTL): maksimal sandsynlighed for, at DLT opstår før afvisning af dosis er sat til 30% (0,3).

For hvert tilfælde af DLT, der påtræffes, vil toksicitetsgrænsen blive revurderet for at fastslå, om den har nået TTL. I det tilfælde, hvor kohortestørrelsen er nået, og toksicitetsgrænsen ≤ TTL, vil dosis blive eskaleret til MTD-evaluering. Ellers, hvis toksicitetsgrænsen > TTL, vil den aktuelle dosis blive afvist som MTD, og dosis vil blive de-eskaleret til MTD-evaluering. Når toksicitetsgrænsen er meget lav, kan dosiseskalering til MTD-evaluering accelereres, dvs. eskalerende fra dosis 2 til 4 som vist i figur 2. Når 6 patienter behandlet med vores fastsatte MTD ikke udvikler grad 3-5 toksiciteter, vil fase 1-delen af vores undersøgelse anses for at være afsluttet, og derefter vil den fastsatte MTD blive accepteret. Hver indsamlet patient involveret i MTD-evaluering vil gennemgå standard NPC-behandling med NK-celleinfusionsdosis sat til den tidligere evaluerede dosis.

Fase 2-studiet er et enkeltarmsforsøg afledt af den forventede andel af lokalt avancerede NPC-patienter (25-30%), der vil fortsætte med at have påviselig cirkulerende EBV-DNA efter standard CRT-paradigme. Vi formoder, at i dette enkeltarmsforsøg vil tilføjelse af allogene NK-celler helt eliminere andelen af patienter med påviselig cirkulerende EBV-DNA fra 25-30% til 10%.

For fase 2-studiet:

1. Standard kemoradioterapi vil blive implementeret til hver indsamlet NPC-patient.
2. Dosis af NK-celler, der anvendes, vil blive sat til MTD eller den dosis, som patienten blev udsat for under fase 1.
3. NK-celleinfusion vil blive udført 1 gang/uge i uge 3, 6, 7, 8, 9 og 10.
4. Interleukin-2 (200U/ml) vil blive leveret sammen med NK-cellerne i Plasma-Lyte 148 suppleret med 2% Human Serum Albumin (HSA).
5. Primær endpoint er sat til procentdelen af patienter med påviselig post-behandling cirkulerende EBV-DNA er faldet fra 30% til 10%.
6. Sekundær endpoint er at bestemme ændringen i patientoverlevelse og recidivrate inden for 24-36 måneder efter behandling under dette nye behandlingsregime sammenlignet med historiske kohorter under standardbehandlinger.

De 6 doser NK-celler vil blive infunderet en gang om ugen på specifik uge af behandlingen til hver indsamlet patient. IL-2 vil blive kombineret med NK-celler i Plasma-Lyte148 suppleret med 2% HSA og infunderet samtidig som et enkelt produkt i en infusionspose. NK-cellerne stammer fra raske donorer PBMC. I uge 9 har patienter, hvis cirkulerende EBV-DNA er faldet, men ikke til upåviseligt niveau, mulighed for at gennemgå yderligere 4 doser NK-celleinfusion i uge 12 til 15.