Ensayo de Fase 1/2 Integrando Células NK Alogénicas en Pacientes con Cáncer Nasofaríngeo Avanzado de Alto Riesgo en Estadio III-IV (AlloNK1)

Planeamos reclutar hasta 31 pacientes (6 en la fase 1, 25 en la fase 2) que sean pacientes recién diagnosticados de NPC con enfermedad en estadio III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) y que estén programados para iniciar el tratamiento estándar de atención, serán identificados y reclutados en un período de 24-36 meses.

Este Ensayo Clínico consta de un estudio de Fase 1 que conduce a un estudio de Fase 2 de un solo brazo. En nuestro diseño de la fase 1, al menos 6 pacientes serán tratados en nuestra DMT de células NK alogénicas, lo que significa que se reclutarán 25 pacientes adicionales en el ensayo de fase 2.

En el estudio de Fase 1, determinaremos la DMT utilizando el diseño de estudio del método de reevaluación continua con promediación de modelos bayesianos (BMA-CRM) [12, 13] donde se evaluarán 5 dosis (0.5x10⁷, 0.8x10⁷, 1.1x10⁷, 1.4x10⁷ y 1.8x10⁷ células/Kg) de células NK. El objetivo principal del BMA-CRM es identificar la dosis máxima tolerada (DMT) de células NK a infundir. Se prevé reclutar un tamaño anticipado de 6 pacientes para el estudio de Fase 1. Si la DMT se logra antes con una cohorte más pequeña de pacientes, procederemos con la parte de fase 2 sin tener que completar el reclutamiento proyectado de 25 pacientes en el diseño de fase 1.

Para el estudio de Fase 1:

1. Dosis a evaluar (0.5x10⁷, 0.8x10⁷, 1.1x10⁷, 1.4x10⁷ y 1.8x10⁷ células/kg).
2. La dosis inicial a evaluar es 0.8x10⁷ células/kg.
3. Toxicidad Limitante de la Dosis (TLD): Toxicidades de grado 3 a 5 (utilizando los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos CTCAE).
4. Límite de Toxicidad Objetivo (LTO): la probabilidad máxima de que ocurra TLD antes de rechazar la dosis se establece en 30% (0.3).

Por cada caso de TLD encontrado, se reevaluará el límite de toxicidad para determinar si ha alcanzado el LTO. En el caso de que se alcance el tamaño de la cohorte y el límite de toxicidad < o = LTO, la dosis se escalará para la evaluación de la DMT. De lo contrario, si el límite de toxicidad > LTO, la dosis actual será rechazada como DMT y la dosis se reducirá para la evaluación de la DMT. Cuando el límite de toxicidad es muy bajo, la escalada de dosis para la evaluación de la DMT puede acelerarse. Es decir, escalando de la dosis 2 a la 4 como se muestra en la Figura 2. Cuando 6 pacientes tratados en nuestra DMT establecida no desarrollen toxicidades de grado 3-5, la parte de fase 1 de nuestro estudio se considerará completada, y luego la DMT establecida será aceptada. Cada paciente reclutado involucrado en la evaluación de la DMT se someterá al tratamiento estándar de NPC con la dosis de infusión de células NK establecida en la dosis previamente evaluada.

El estudio de Fase 2 es un ensayo de un solo brazo derivado de la proporción anticipada de pacientes con NPC localmente avanzado (25-30%) que continuarán presentando ADN de EBV circulante detectable después del paradigma estándar de QRT. Hipotetizamos que en este ensayo de un solo brazo, agregar células NK alogénicas eliminará completamente la proporción de pacientes con ADN de EBV circulante detectable del 25-30% al 10%.

Para el estudio de Fase 2:

1. Se implementará Quimiorradioterapia estándar a cada paciente reclutado con NPC.
2. La dosis de células NK utilizada se establecerá en la DMT o la dosis a la que el paciente fue sometido durante la Fase 1.
3. La infusión de células NK se realizará 1 vez/semana en la semana 3, 6, 7, 8, 9 y 10.
4. La Interleucina-2 (200U/ml) se administrará junto con las células NK en Plasma-Lyte 148 suplementado con 2% de Albúmina Sérica Humana (HSA).
5. El criterio de valoración principal se establece en el porcentaje de pacientes con ADN de EBV circulante postratamiento detectable que ha disminuido del 30% al 10%.
6. El criterio de valoración secundario es determinar el cambio en la supervivencia del paciente y la tasa de recurrencia dentro de los 24-36 meses posteriores al tratamiento bajo este nuevo régimen de tratamiento en comparación con cohortes históricas bajo tratamientos estándar.

Las 6 dosis de células NK se infundirán una vez por semana en una semana específica de tratamiento a cada paciente reclutado. La IL-2 se combinará con las células NK en Plasma-Lyte148 suplementado con 2% HSA y se infundirá concurrentemente como un solo producto en una bolsa de infusión. Las células NK se derivan de PBMC de donantes sanos. En la semana 9, los pacientes cuyo ADN de EBV circulante haya disminuido pero no a nivel indetectable tienen la opción de someterse a 4 dosis adicionales de infusión de células NK en la semana 12 a 15.