Phase-1/2-Studie zur Integration allogener NK-Zellen bei Hochrisikopatienten mit fortgeschrittenem Stadium III-IV des Nasopharynxkarzinoms (AlloNK1)

Wir planen, bis zu 31 Patienten (6 in Phase 1, 25 in Phase 2) einzuschließen, bei denen neu diagnostizierte NPC-Patienten mit Stadium III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) identifiziert und innerhalb eines Zeitraums von 24-36 Monaten rekrutiert werden, die eine Standardbehandlung beginnen sollen.

Diese klinische Studie bestand aus einer Phase-1-Studie, die zu einer einarmigen Phase-2-Studie führte. In unserem Phase-1-Design werden mindestens 6 Patienten mit unserer MTD von allogenen NK-Zellen behandelt, was bedeutet, dass zusätzliche 25 Patienten in der Phase-2-Studie aufgenommen werden.

In der Phase-1-Studie werden wir die MTD mithilfe des Bayesian Model Averaging Continual Reassessment Method (BMA-CRM)-Studiendesigns [12, 13] bestimmen, bei dem 5 Dosen (0,5x107, 0,8x107, 1,1x107, 1,4x107 und 1,8x107 Zellen/kg) von NK-Zellen bewertet werden. Das Hauptziel der BMA-CRM ist es, die maximal tolerierte Dosis (MTD) der zu infundierenden NK-Zellen zu identifizieren. Eine voraussichtliche Anzahl von 6 Patienten wird für die Phase-1-Studie aufgenommen. Wenn die MTD früher mit einer kleineren Kohorte von Patienten erreicht wird, werden wir mit dem Phase-2-Teil fortfahren, ohne die geplante Aufnahme von 25 Patienten im Phase-1-Design abschließen zu müssen.

Für die Phase-1-Studie:

1. Zu bewertende Dosen (0,5x107, 0,8x107, 1,1x107, 1,4x107 und 1,8x107 Zellen/kg).
2. Die zu bewertende Startdosis beträgt 0,8x107 Zellen/kg.
3. Dosislimitierende Toxizität (DLT): Toxizitäten der Grade 3 bis 5 (unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Zieltoxizitätsgrenze (TTL): Die maximale Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer DLT, bevor die Dosis abgelehnt wird, ist auf 30 % (0,3) festgelegt.

Für jeden Fall von DLT wird die Toxizitätsgrenze neu bewertet, um festzustellen, ob die TTL erreicht wurde. Wenn die Kohortengröße erreicht ist und die Toxizitätsgrenze ≤ TTL ist, wird die Dosis zur MTD-Bewertung eskaliert. Andernfalls, wenn die Toxizitätsgrenze > TTL ist, wird die aktuelle Dosis als MTD abgelehnt und die Dosis zur MTD-Bewertung deeskaliert. Wenn die Toxizitätsgrenze sehr niedrig ist, kann die Dosiseskalation für die MTD-Bewertung beschleunigt werden, z. B. Eskalation von Dosis 2 auf 4, wie in Abbildung 2 gezeigt. Wenn 6 Patienten, die mit unserer festgelegten MTD behandelt wurden, keine Toxizitäten der Grade 3-5 entwickeln, wird der Phase-1-Teil unserer Studie als abgeschlossen betrachtet, und dann wird die festgelegte MTD akzeptiert. Jeder in die MTD-Bewertung einbezogene Patient wird die Standard-NPC-Behandlung durchlaufen, wobei die NK-Zellen-Infusionsdosis auf die zuvor bewertete Dosis festgelegt wird.

Die Phase-2-Studie ist eine einarmige Studie, die aus dem erwarteten Anteil von Patienten mit lokal fortgeschrittenem NPC (25-30 %) abgeleitet ist, die nach dem Standard-CRT-Paradigma weiterhin nachweisbares zirkulierendes EBV-DNA aufweisen. Wir gehen davon aus, dass in dieser einarmigen Studie die Zugabe von allogenen NK-Zellen den Anteil der Patienten mit nachweisbarem zirkulierendem EBV-DNA von 25-30 % auf 10 % vollständig eliminieren wird.

Für die Phase-2-Studie:

1. Jeder aufgenommene NPC-Patient wird eine Standard-Chemostrahlentherapie erhalten.
2. Die Dosis der verwendeten NK-Zellen wird auf die MTD oder die Dosis festgelegt, der der Patient in Phase 1 unterzogen wurde.
3. Die NK-Zellen-Infusion wird 1 Mal/Woche in Woche 3, 6, 7, 8, 9 und 10 durchgeführt.
4. Interleukin-2 (200 U/ml) wird zusammen mit den NK-Zellen in Plasma-Lyte 148, ergänzt mit 2 % Human Serum Albumin (HSA), verabreicht.
5. Der primäre Endpunkt ist der Prozentsatz der Patienten mit nachweisbarem posttherapeutischem zirkulierendem EBV-DNA, der von 30 % auf 10 % gesunken ist.
6. Der sekundäre Endpunkt besteht darin, die Veränderung des Patientenüberlebens und der Rezidivrate innerhalb von 24-36 Monaten nach der Behandlung unter diesem neuen Behandlungsschema im Vergleich zu historischen Kohorten unter Standardbehandlungen zu bestimmen.

Die 6 Dosen NK-Zellen werden einmal pro Woche in einer bestimmten Behandlungswoche in jeden aufgenommenen Patienten infundiert. IL-2 wird mit NK-Zellen in Plasma-Lyte 148, ergänzt mit 2 % HSA, kombiniert und gleichzeitig als ein einziges Produkt in einem Infusionsbeutel infundiert. Die NK-Zellen stammen aus PBMC gesunder Spender. In Woche 9 haben Patienten, deren zirkulierendes EBV-DNA gesunken, aber nicht auf nicht nachweisbare Werte gesunken ist, die Möglichkeit, zusätzliche 4 Dosen NK-Zellen-Infusion in Woche 12 bis 15 zu erhalten.