高リスク進行性ステージIII-IV上咽頭癌患者における同種NK細胞を統合した第1/2相試験 (AlloNK1)

新たに診断されたステージIII-IVA/B（T1-4、N1-3、M0）のNPC患者で、標準治療を開始予定の患者最大31名（第1相6名、第2相25名）を24～36ヶ月以内に特定・募集する予定です。

この臨床試験は、第1相試験から単一群第2相試験へと進む構成となっています。 第1相デザインでは、少なくとも6名の患者が同種NK細胞のMTDで治療され、さらに25名の患者が第2相試験で登録されることを意味します。

第1相試験では、ベイジアンモデル平均連続再評価法（BMA-CRM）研究デザイン[12, 13]を用いてMTDを決定します。ここでは5つの用量（0.5×10^7、0.8×10^7、1.1×10^7、1.4×10^7、1.8×10^7細胞/kg）のNK細胞を評価します。 BMA-CRMの主目的は、投与するNK細胞の最大耐用量（MTD）を特定することです。 第1相試験では、予定規模6名の患者を登録する見込みです。 より少数の患者コホートで早期にMTDが達成された場合、第1相デザインで予定された25名の患者登録を完了せずに第2相部分に進みます。

第1相試験について：

1. 評価する用量（0.5×10^7、0.8×10^7、1.1×10^7、1.4×10^7、1.8×10^7細胞/kg）。
2. 評価開始用量は0.8×10^7細胞/kg。
3. 用量制限毒性（DLT）：グレード3～5の毒性（Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAEを使用）。
4. 目標毒性限界（TTL）：用量を棄却する前にDLTが発生する最大確率は30%（0.3）に設定。

DLTが発生するたびに、毒性限界を再評価し、TTLに達したかどうかを確認します。 コホートサイズに達し、毒性限界≦TTLの場合、用量を増量してMTD評価を行います。 それ以外の場合、毒性限界＞TTLの場合、現在の用量はMTDとして棄却され、用量を減量してMTD評価を行います。 毒性限界が非常に低い場合、MTD評価のための用量増量を加速できます。 すなわち、図2に示すように用量2から4へ増量します。設定したMTDで治療された6名の患者がグレード3～5の毒性を発症しない場合、研究の第1相部分は完了したとみなされ、設定したMTDが承認されます。 MTD評価に関与するすべての登録患者は、標準NPC治療を受け、NK細胞注入量は以前に評価された用量に設定されます。

第2相試験は、標準治療CRTパラダイム後も検出可能な循環EBV-DNAが持続すると予想される局所進行NPC患者の割合（25～30%）から導出された単一群試験です。 この単一群試験では、同種NK細胞を追加することで、検出可能な循環EBV-DNAを持つ患者の割合を25～30%から10%に完全に排除できると仮説を立てています。

第2相試験について：

1. すべての登録NPC患者に標準化学放射線療法を実施。
2. 使用するNK細胞の用量はMTDまたは第1相で患者が受けていた用量に設定。
3. NK細胞注入は週1回、第3、6、7、8、9、10週に行う。
4. インターロイキン-2（200U/ml）を、2%ヒト血清アルブミン（HSA）を添加したプラズマライト148とともにNK細胞と共に投与。
5. 主要エンドポイントは、治療後検出可能な循環EBV-DNAを持つ患者の割合が30%から10%に減少することに設定。
6. 副次エンドポイントは、この新しい治療レジメン下での患者生存率と再発率の変化を、標準治療下の歴史的コホートと比較して24～36ヶ月以内に決定すること。

6回のNK細胞注入は、治療の特定週に週1回、すべての登録患者に投与されます。 IL-2は、2% HSAを添加したプラズマライト148中でNK細胞と組み合わせ、1つの注入バッグで単一製品として同時に注入されます。 NK細胞は健康なドナーのPBMCから調製されます。 第9週時点で、循環EBV-DNAが減少したが検出不能レベルまでには至らなかった患者は、第12～15週に追加で4回のNK細胞注入を受ける選択肢があります。