Fáze 1/2 klinického hodnocení integrující alogenní NK buňky u pacientů s vysoce rizikovým pokročilým stadiem III–IV karcinomu nosohltanu (AlloNK1)

Plánujeme zařadit až 31 pacientů (6 ve fázi 1, 25 ve fázi 2), kteří jsou nově diagnostikovaní pacienti s NPC ve stadiu III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) a plánovaní na zahájení standardní léčby budou identifikováni a rekrutováni v období 24-36 měsíců.

Tato klinická studie se skládá ze studie fáze 1 vedoucí k jednostupňové studii fáze 2. V našem návrhu fáze 1 bude léčeno alespoň 6 pacientů na naší MTD alogenních NK buněk, což znamená, že dalších 25 pacientů bude zařazeno do studie fáze 2.

Ve studii fáze 1 budeme stanovovat MTD pomocí Bayesovské metody průměrování modelů s průběžným přehodnocováním (BMA-CRM) [12, 13], kde bude hodnoceno 5 dávek (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ a 1,8x10⁷ buněk/kg) NK buněk. Primárním cílem BMA-CRM je identifikovat maximální tolerovanou dávku (MTD) NK buněk k podání. Předpokládaný počet 6 pacientů bude zařazen pro studii fáze 1. Pokud bude MTD dosaženo dříve s menší kohortou pacientů, budeme pokračovat s fází 2 bez nutnosti dokončit plánovaný nábor 25 pacientů v návrhu fáze 1.

Pro studii fáze 1:

1. Dávky k hodnocení (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ a 1,8x10⁷ buněk/kg).
2. Počáteční dávka k hodnocení je 0,8x10⁷ buněk/kg.
3. Omezení dávky toxicity (DLT): Toxicita stupně 3 až 5 (pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE).
4. Cílový limit toxicity (TTL): maximální pravděpodobnost výskytu DLT před zamítnutím dávky je nastavena na 30 % (0,3).

Pro každý případ DLT bude limit toxicity přehodnocen, aby bylo zjištěno, zda dosáhl TTL. V případě, kdy je dosaženo velikosti kohorty a limit toxicity ≤ TTL, dávka bude eskalována pro hodnocení MTD. Jinak, pokud limit toxicity > TTL, současná dávka bude zamítnuta jako MTD a dávka bude deeskalována pro hodnocení MTD. Když je limit toxicity velmi nízký, eskalace dávky pro hodnocení MTD může být urychlena, tj. eskalace z dávky 2 na 4, jak je znázorněno na obrázku 2. Když 6 pacientů léčených na naší nastavené MTD nevyvine toxicitu stupně 3-5, fáze 1 naší studie bude považována za dokončenou a poté bude nastavená MTD přijata. Každý zařazený pacient zapojený do hodnocení MTD podstane standardní léčbu NPC s dávkou infuze NK buněk nastavenou na předchozí hodnocenou dávku.

Studie fáze 2 je jednostupňová studie odvozená od předpokládaného podílu pacientů s lokálně pokročilým NPC (25-30 %), kteří budou i nadále vykazovat detekovatelnou cirkulující EBV-DNA po standardním paradigmatu CRT. Předpokládáme, že v této jednostupňové studii přidání alogenních NK buněk zcela eliminuje podíl pacientů s detekovatelnou cirkulující EBV-DNA z 25-30 % na 10 %.

Pro studii fáze 2:

1. Standardní chemoradioterapie bude aplikována každému zařazenému pacientovi s NPC.
2. Dávka NK buněk bude nastavena na MTD nebo dávku, na které byl pacient vystaven během fáze 1.
3. Infuze NK buněk bude prováděna 1× týdně ve 3., 6., 7., 8., 9. a 10. týdnu.
4. Interleukin-2 (200 U/ml) bude podáván společně s NK buňkami v Plasma-Lyte 148 doplněném o 2% lidský sérový albumin (HSA).
5. Primární cíl je nastaven na procento pacientů s detekovatelnou cirkulující EBV-DNA po léčbě, které se snížilo z 30 % na 10 %.
6. Sekundární cíl je stanovení změny v přežití pacientů a míře recidivy do 24-36 měsíců po léčbě při tomto novém léčebném režimu ve srovnání s historickými kohortami pod standardní léčbou.

6 dávek NK buněk bude podáno jednou týdně v konkrétním týdnu léčby každému zařazenému pacientovi. IL-2 bude kombinován s NK buňkami v Plasma-Lyte 148 doplněném o 2% HSA a podán současně jako jediný produkt v jednom infuzním vaku. NK buňky jsou odvozeny od PBMC zdravých dárců. V 9. týdnu mají pacienti, jejichž cirkulující EBV-DNA se snížila, ale ne na nedetekovatelnou úroveň, možnost podstoupit další 4 dávky infuze NK buněk ve 12. až 15. týdnu.