Étude de phase 1/2 intégrant des cellules NK allogéniques chez des patients atteints d'un cancer du nasopharynx de stade avancé III-IV à haut risque (AlloNK1)

Nous prévoyons d'inclure jusqu'à 31 patients (6 dans la phase 1, 25 dans la phase 2) qui sont des patients nouvellement diagnostiqués avec un carcinome nasopharyngé (CNP) de stade III-IVA/B (T1-4, N1-3, M0) et dont le traitement standard est planifié. Ils seront identifiés et recrutés sur une période de 24 à 36 mois.

Cet essai clinique comprend une étude de phase 1 menant à une étude de phase 2 à bras unique. Dans notre conception de phase 1, au moins 6 patients seront traités à notre DMT de cellules NK allogéniques, ce qui signifie que 25 patients supplémentaires seront recrutés dans l'essai de phase 2.

Dans l'étude de phase 1, nous déterminerons la DMT en utilisant la méthode de réévaluation continue par moyenne de modèle bayésien (BMA-CRM) [12, 13] où 5 doses (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ et 1,8x10⁷ cellules/kg) de cellules NK seront évaluées. L'objectif principal du BMA-CRM est d'identifier la dose maximale tolérée (DMT) de cellules NK à perfuser. Une taille anticipée de 6 patients sera recrutée pour l'étude de phase 1. Si la DMT est atteinte plus tôt avec une cohorte plus petite de patients, nous procéderons à la phase 2 sans avoir à compléter le recrutement projeté de 25 patients dans la conception de phase 1.

Pour l'étude de phase 1 :

1. Doses à évaluer (0,5x10⁷, 0,8x10⁷, 1,1x10⁷, 1,4x10⁷ et 1,8x10⁷ cellules/kg).
2. La dose de départ à évaluer est de 0,8x10⁷ cellules/kg.
3. Toxicité limitant la dose (TLD) : toxicités de grade 3 à 5 (en utilisant les critères terminologiques communs pour les événements indésirables CTCAE).
4. Limite de toxicité cible (LTC) : la probabilité maximale de survenue de TLD avant de rejeter la dose est fixée à 30 % (0,3).

Pour chaque cas de TLD rencontré, la limite de toxicité sera réévaluée pour déterminer si elle a atteint la LTC. Dans le cas où la taille de la cohorte est atteinte et que la limite de toxicité ≤ LTC, la dose sera escaladée pour l'évaluation de la DMT. Sinon, si la limite de toxicité > LTC, la dose actuelle sera rejetée comme DMT et la dose sera désescaladée pour l'évaluation de la DMT. Lorsque la limite de toxicité est très faible, l'escalade de dose pour l'évaluation de la DMT peut être accélérée. c'est-à-dire en escaladant de la dose 2 à 4 comme illustré dans la figure 2. Lorsque 6 patients traités à notre DMT définie ne développent pas de toxicités de grade 3-5, la partie phase 1 de notre étude sera considérée comme terminée, et alors la DMT définie sera acceptée. Chaque patient recruté impliqué dans l'évaluation de la DMT subira le traitement standard du CNP avec la dose de perfusion de cellules NK fixée à la dose précédemment évaluée.

L'étude de phase 2 est un essai à bras unique dérivé de la proportion anticipée de patients atteints de CNP localement avancé (25-30 %) qui continueront à présenter de l'ADN circulant d'EBV détectable après le paradigme standard de radiochimiothérapie. Nous émettons l'hypothèse que dans cet essai à bras unique, l'ajout de cellules NK allogéniques éliminera complètement la proportion de patients avec de l'ADN circulant d'EBV détectable de 25-30 % à 10 %.

Pour l'étude de phase 2 :

1. La radiochimiothérapie standard sera mise en œuvre pour chaque patient recruté atteint de CNP.
2. La dose de cellules NK utilisée sera fixée à la DMT ou à la dose à laquelle le patient a été soumis pendant la phase 1.
3. La perfusion de cellules NK sera effectuée 1 fois/semaine aux semaines 3, 6, 7, 8, 9 et 10.
4. L'interleukine-2 (200 U/ml) sera administrée avec les cellules NK dans du Plasma-Lyte 148 supplémenté avec 2 % d'albumine sérique humaine (HSA).
5. Le critère d'évaluation principal est fixé au pourcentage de patients avec de l'ADN circulant d'EBV détectable post-traitement qui a diminué de 30 % à 10 %.
6. Le critère d'évaluation secondaire est de déterminer le changement dans la survie des patients et le taux de récidive dans les 24-36 mois post-traitement sous ce nouveau régime de traitement par rapport aux cohortes historiques sous traitements standards.

Les 6 doses de cellules NK seront perfusées une fois par semaine à des semaines spécifiques du traitement pour chaque patient recruté. L'IL-2 sera combinée avec les cellules NK dans du Plasma-Lyte 148 supplémenté avec 2 % de HSA et perfusée simultanément comme un produit unique dans un sac de perfusion. Les cellules NK sont dérivées de PBMC de donneurs sains. À la semaine 9, les patients dont l'ADN circulant d'EBV a diminué mais pas à un niveau indétectable ont la possibilité de subir 4 doses supplémentaires de perfusion de cellules NK aux semaines 12 à 15.