低剂量移植后环磷酰胺/他克莫司/鲁索替尼在清髓性异基因外周血干细胞移植中移植物抗宿主病（GVHD）预防的剂量扩展研究
一项开放标签、非随机、多中心、低剂量移植后环磷酰胺/他克莫司/鲁索替尼用于清髓性异基因外周血干细胞移植中GVHD预防的扩展剂量探索性研究
研究概览
详细说明
主要目标：
评估在接受低剂量PTCy（环磷酰胺）/Tac（他克莫司）/Rux（芦可替尼）治疗的清髓性异基因造血干细胞移植患者中，180天移植后无严重3-4级急性移植物抗宿主病的生存情况。
次要目标：
描述接受低剂量PTCy/Tac/Rux治疗患者的II-IV级和III-IV级急性移植物抗宿主病发生率、需要免疫抑制治疗的慢性移植物抗宿主病、血液学恢复（中性粒细胞和血小板）、疾病复发或进展、3级以上毒性发生率、原发性和继发性移植失败以及总生存期（OS）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：The Ohio State University Comprehensive Cancer Center
- 电话号码：1-800-293-5066
- 邮箱：OSUCCCClinicaltrials@osumc.edu
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- 招聘中
- The University of Alabama at Birmingham
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首席研究员：
- Omer Jamy, MD
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接触：
- Tiffany Hill, BSN, RN
- 电话号码：(205) 644-2590
- 邮箱：tiffanydhill@uabmc.edu
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02144
- 招聘中
- Massachusetts General Hospital
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首席研究员：
- Yi-Bin Chen, MD
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接触：
- Yi-Bin Chen, MD
- 电话号码：(617) 726-2000
- 邮箱：ychen6@mgb.org
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接触：
- Sheila Connolly, RN, BSN
- 电话号码：(617) 314-1334
- 邮箱：shconnolly@mgh.harvard.edu
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- 招聘中
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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接触：
- Hannah K Choe, MD
- 邮箱：Hannah.Choe@osumc.edu
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首席研究员：
- Hannah K Choe, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 入组时年龄18.0岁或以上
因以下适应症接受异基因造血细胞移植的患者：
- 急性白血病，无循环原始细胞，骨髓原始细胞少于5%
骨髓增生异常综合征/慢性粒单核细胞白血病，无循环原始细胞，骨髓原始细胞少于10%（骨髓增生异常综合征允许较高的原始细胞百分比，因为该疾病中原始细胞<5%与5-10%的结局无差异）。
- 计划使用清髓性（MAC）预处理方案（见9.2节中的合格方案）
患者必须拥有相关或无关的外周血干细胞供体，如下：
- 同胞供体必须在HLA-A和-B（中分辨率或更高）以及-DRB1（高分辨率）上为6/6匹配，使用DNA分型，且必须愿意捐献外周血干细胞并符合机构捐献标准。
- 无关供体必须在HLA-A、-B、-C和-DRB1（高分辨率）上为8/8匹配，使用DNA分型。
无关供体必须愿意捐献外周血干细胞并符合国家骨髓捐献计划（NMDP）的捐献标准。
* 供体选择必须符合21 CFR 1271
- 心脏功能：左心室射血分数至少45%
- 估计肌酐清除率大于60 ml/min（C-G公式）
- 肺功能：血红蛋白校正后的一氧化碳弥散量（DLCO）至少60%，一秒用力呼气容积（FEV1）预测值至少60%
- 肝功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3倍正常上限（ULN）；总胆红素<2 mg/dL（吉尔伯特综合征或溶血除外）
- 卡氏功能状态评分至少70%
- 女性患者（除非在筛选访视前已绝经至少1年或手术绝育）同意从签署知情同意书到移植后12个月内同时采用两种（2）有效避孕方法，或完全避免异性性交。
- 男性患者（即使手术绝育），其伴侣为有生育潜力的女性，必须同意以下之一：从签署知情同意书到移植后12个月内采用有效屏障避孕或避免异性性交。
- 计划在移植后使用靶向小分子抑制剂作为维持治疗必须在入组时披露。 不允许计划使用研究性维持药物。 不允许计划使用低甲基化药物作为维持治疗。
允许的维持治疗包括：
- FLT3抑制剂：吉瑞替尼、索拉非尼、米哚妥林
- IDH抑制剂：恩西地平、伊沃西地平
BCR/ABL抑制剂：伊马替尼、普纳替尼、达沙替尼、尼洛替尼
- 其他靶向治疗可与方案主席讨论自愿书面同意在实施任何非标准医疗护理的研究相关程序前获得，患者理解同意可在任何时候撤回而不影响未来医疗护理。
- 无基于血细胞计数的限制，因为此干预与旨在清髓的强化化疗联合使用。
排除标准：
- 既往异基因移植
- 恶性细胞累及中枢神经系统（CNS）活动期
- 源于骨髓增殖性肿瘤或重叠综合征（包括慢性粒单核细胞白血病和骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤综合征）的继发性急性髓系白血病患者；源于骨髓增生异常肿瘤的继发性急性髓系白血病患者合格。
- 入组时存在未控制的细菌、病毒或真菌感染（当前服药且病情进展或无临床改善）。
- 活动性或未充分治疗的潜伏性结核分枝杆菌感染（即结核病）。
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性且病毒载量可检测的患者。 HIV阳性患者在抗病毒治疗下病毒载量不可检测者合格。
未控制的乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）证据。 研究允许：
- HBV血清学阳性但病毒载量不可检测且正在进行抗病毒预防以防止潜在HBV再激活。
- HCV血清学阳性但血浆HCV RNA定量PCR低于检测下限，无论是否同时进行抗HCV治疗。
- 入组前六（6）个月内发生动脉或静脉血栓形成，包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、中风和心肌梗死，或纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭、未控制的心绞痛、严重未控制的室性心律失常，或急性缺血的心电图证据。 导管相关DVT不排除。
- 妊娠或哺乳期女性患者
- 患有可能干扰参与本临床研究的严重医学或精神疾病患者
除已切除的非黑色素瘤皮肤癌或已治疗的宫颈原位癌外，既往有恶性肿瘤的患者。 5年或更早前以治愈为目的治疗的癌症允许。 5年内以治愈为目的治疗的癌症必须由方案官员或主席审查并批准，符合以下条件：
- 参与者已无病至少2年，且研究者认为该恶性肿瘤复发风险低，或
- 癌症已被视为惰性，过去2年内无进展，且研究者认为在研究及随访期间进一步进展风险低
- 唯一既往恶性肿瘤为宫颈原位癌和/或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 计划在预处理方案中使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或阿伦单抗
- 计划使用预防性供体白细胞输注
- 既往使用鲁索替尼
- 预处理前六（6）个月内使用过免疫检查点抑制剂（即PD1、PDL1、CTLA4调节剂）
- 先天性长QT综合征病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1（可行性）
患者将接受移植后环磷酰胺25 mg/kg，在第+3天和第+4天给药，他克莫司和鲁索替尼用于移植物抗宿主病预防。 鲁索替尼将作为鲁索替尼速释制剂5 mg口服每日一次（使用氟康唑时，5 mg口服每日两次未使用氟康唑）从第-1天开始给药，直至第+28天和中性粒细胞植入，然后增加至鲁索替尼速释制剂5 mg口服每日两次（使用氟康唑时，10 mg口服每日两次未使用氟康唑），持续长达12个月。 他克莫司将在第+90天后根据机构指南逐渐减量。 患者将接受鲁索替尼治疗直至移植后第180天。 鲁索替尼将在2-3个月内根据减量时的起始剂量逐渐减量。 |
鉴于IV
给定采购订单
口服
患者将接受全强度清髓性预处理方案。 允许的方案包括：
患者将接受HCT
其他名称：
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实验性的：队列2（剂量扩展）
患者将在第+3天和第+4天接受移植后环磷酰胺25 mg/kg、他克莫司和鲁索替尼用于移植物抗宿主病预防。 鲁索替尼将作为鲁索替尼速释剂5 mg口服每日一次（使用氟康唑时为5 mg口服每日一次，未使用氟康唑时为5 mg口服每日两次）从第-1天开始给药，直至第+28天和中性粒细胞植入，然后增加至鲁索替尼速释剂5 mg口服每日两次（使用氟康唑时为5 mg口服每日两次，未使用氟康唑时为10 mg口服每日两次），最长持续12个月。 他克莫司将在第+90天后根据机构指南逐渐减量。 患者将在移植后接受鲁索替尼治疗直至第365天。 鲁索替尼将在2-3个月内根据减量时的起始剂量逐渐减量。 |
鉴于IV
给定采购订单
口服
患者将接受全强度清髓性预处理方案。 允许的方案包括：
患者将接受HCT
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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严重急性GVHD无病生存 (SGFS)
大体时间：移植后第180天
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SGFS计算将从移植时间开始，至发生3-4级急性GVHD或死亡为止，对最后一次临床评估时仍存活且无3-4级GVHD的患者进行删失。第180天的SGFS率及95%置信区间将采用Kaplan-Meier方法进行估计。
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移植后第180天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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GVHD，无复发生存（GRFS）
大体时间：在6个月和1年时
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无GVHD、无复发生存作为时间至事件结局定义为Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD、需要系统性免疫抑制的慢性GVHD、基础疾病复发或进展，或任何原因导致的死亡。
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在6个月和1年时
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II-IV级急性GVHD和III-IV级急性GVHD
大体时间：6个月时
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将确定II-IV级和III-IV级急性GVHD的累计发生率。
急性GVHD将根据标准MAGIC标准进行分级。
将记录II-IV级和III-IV级急性GVHD的发病时间，以及达到的最高分级。
在经历II-IV级急性GVHD的参与者中，将描述内脏受累（肝脏或肠道）患者的比例。
还将确定明尼苏达标准和高风险急性GVHD的累计发生率。
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6个月时
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需要免疫抑制治疗的慢性移植物抗宿主病
大体时间：在1年时
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1年时需免疫抑制治疗的慢性移植物抗宿主病发生率
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在1年时
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GVHD无病生存期（GFS）
大体时间：一年后
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此时间至事件结局定义为以下任一情况：1）III-IV级急性GVHD，2）需要系统性免疫抑制的慢性GVHD，或3）任何原因导致的死亡。
事件时间定义为符合条件事件中最早发生的时间。
未经历事件且存活的受试者将在最后一次可用的GVHD评估时进行删失处理
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一年后
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血液学恢复（中性粒细胞计数）
大体时间：移植后最长2年
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血液学恢复将根据移植后中性粒细胞和血小板计数恢复情况进行评估。
中性粒细胞恢复定义为连续三天在三个不同时间点测量的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于或等于500/mm³。
三天中的第一天将被指定为中性粒细胞恢复日。
竞争事件为死亡或未实现中性粒细胞恢复的后续移植。
对于ANC从未降至500/mm³以下的患者，中性粒细胞恢复日期将定为移植后第+1天。
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移植后最长2年
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疾病复发或进展
大体时间：1年时
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疾病复发或进展的患者数量。 复发定义为出现与移植前特征一致的急性白血病或骨髓增生异常综合征的形态学或细胞遗传学证据。 当出现以下情况时，将诊断为复发：
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1年时
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非复发死亡率（NRM）
大体时间：在1年时
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造血细胞移植（HCT）后将评估非复发死亡率（NRM）的累积发生率。该终点的定义事件为无疾病进展或复发证据的死亡。疾病进展或复发将被视为竞争事件。
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在1年时
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3级及以上毒性
大体时间：移植后最长 2 年
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不良事件和毒性将使用NCI CTCAE v5.0进行总结。
3级及以上毒性、2-3级感染的人年发生率将计算95%置信区间。
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移植后最长 2 年
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无疾病生存期 (DFS)
大体时间：在1年时
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无病生存期是指从移植日期到死亡或复发/进展（以先发生者为准）的时间。此终点的终点事件为复发/进展或死亡。 存活且无病的参与者将在最后一次可用疾病评估时被删失。 |
在1年时
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总生存期（OS）
大体时间：在1年和2年
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总生存期定义为从移植日期到任何原因导致死亡的时间间隔。
该终点的事件是任何原因导致的死亡。
存活参与者将在最后一次随访时进行删失处理。
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在1年和2年
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血液学恢复（血小板计数）
大体时间：移植后最长2年
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血小板恢复由两个不同指标定义：持续血小板计数大于或等于20,000/mm³或大于或等于50,000/mm³的第一天，且在前七天内未进行血小板输注。
持续血小板计数超过这些阈值的首日将被指定为血小板植入日。
竞争事件是死亡或后续未恢复血小板情况下的移植。
对于血小板计数从未降至20,000/mm³或50,000/mm³以下的患者，血小板恢复日期将定为造血细胞移植后第+1天。
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移植后最长2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hannah Choe, MD、Ohio State University Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- OSU-24102
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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