Dose-Expansion Study of Low Dose Post-Transplant Cyclophosphamide/Tacrolimus/Ruxolitinib for Graft-versus-Host Disease (GVHD) Prophylaxis in Myeloablative Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation

Inklusionskriterier:

• Ålder 18,0 år eller äldre vid tidpunkten för inkludering

• Patienter som genomgår allogen hematopoetisk celltransplantation för en av följande indikationer:

  • Akut leukemi utan cirkulerande blastceller och med mindre än 5 % blastceller i benmärgen

  • Myelodysplasi/kronisk myelomonocytleukemi utan cirkulerande blastceller och med mindre än 10 % blastceller i benmärgen (högre blastprocent tillåten vid MDS på grund av brist på skillnader i utfall med <5 % jämfört med 5-10 % blastceller vid denna sjukdom).

    • Planerat myeloablativo (MAC) konditioneringsregim (se berättigade regimen i avsnitt 9.2)

• Patienter måste ha en relaterad eller orelaterad perifer blodstamcellsdonator enligt följande:

  • Syskon donator måste vara en 6/6 matchning för HLA-A och -B vid intermediär (eller högre) upplösning, och -DRB1 vid hög upplösning med DNA-baserad typning och måste vara villig att donera perifera blodstamceller och uppfylla institutionella kriterier för donation.
  • Orelaterad donator måste vara en 8/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 vid hög upplösning med DNA-baserad typning.

Orelaterad donator måste vara villig att donera perifera blodstamceller och uppfylla National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier för donation.

* Donatorval måste följa 21 CFR 1271

• Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion minst 45 %
• Uppskattad kreatininclearance större än 60 ml/min (C-G formel)
• Lungfunktion: DLCO (diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid) korrigerad för hemoglobin minst 60 % och FEV1 (tvångsexpiratorisk volym på en sekund) förutsagd minst 60 %
• Leverfunktion: AST(aspartataminotransferas)/ALT(alaninaminotransferas) <3x övre normalgräns (ULN); Totalt bilirubin <2 mg/dL exklusive Gilberts syndrom eller hemolys
• Karnofsky prestandapoäng minst 70 %.
• Kvinnliga patienter (om inte postmenopausala i minst 1 år före screeningsbesöket, eller kirurgiskt steriliserade), samtycker till att praktisera två (2) effektiva preventivmedel samtidigt, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag, från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 12 månader efter transplantation.
• Manliga patienter (även om kirurgiskt steriliserade), av partners till kvinnor i fertil ålder måste samtycka till ett av följande: praktisera effektiv barriärprevention eller avstå från heterosexuellt samlag från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 12 månader efter transplantation.
• Planer för användning av målinriktad småmolekylhämmare som underhållsterapi efter transplantation måste redovisas vid inkludering. Planerad användning av experimentella underhållsmedel är inte tillåten. Planerade hypometyleringsmedel som underhållsterapi är inte tillåtna.

Tillåten underhållsterapi inkluderar:

• FLT3-hämmare: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• IDH-hämmare: enasidenib, ivosidenib

• BCR/ABL-hämmare: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Andra målinriktade terapier kan diskuteras med protokollordförande. Frivilligt skriftligt samtycke erhållet före utförandet av någon studie-relaterad procedur som inte är en del av standard medicinsk vård, med förståelsen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan förfång för framtida medicinsk vård.
  • Det finns inga restriktioner baserade på blodvärden eftersom denna intervention används i kombination med intensiv kemoterapi med avsikt att myeloablera.

Exklusionskriterier:

• Tidigare allogen transplantation
• Aktiv CNS (centrala nervsystemet) inblandning av maligna celler
• Patienter med sekundär akut myeloisk leukemi uppkommen från myeloproliferativa neoplasi eller överlappningssyndrom, inklusive CMML (kronisk myelomonocytleukemi) och MDS/MPN (myelodysplastiska syndrom/myeloproliferativa neoplasi) syndrom; patienter med sekundär akut myeloisk leukemi uppkommen från myelodysplastisk neoplasi är berättigade.
• Patienter med okontrollerade bakteriella, virala eller svampinfektioner (för närvarande tar medicin och med progression eller ingen klinisk förbättring) vid tidpunkten för inkludering.
• Aktiv eller otillräckligt behandlad latent infektion med Mycobacterium tuberculosis (dvs. tuberkulos).
• Patienter seropositiva för humant immunbristvirus (HIV) med detekterbar virusnivå. HIV-positiva patienter med odetekterbar virusnivå på antiviral terapi är berättigade.

• Bevis på okontrollerat hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Studien tillåter:

  • Positiv HBV-serologi med odetekterbar virusnivå och pågående antiviral profylax för att förhindra potentiell HBV-reaktivering.
  • Positiv HCV-serologi med kvantitativ PCR (polymeraskedjereaktion) för plasma HCV RNA under detekteringsgränsen, med eller utan samtidig antiviral HCV-behandling.
• Arteriell eller venös trombos inklusive DVT (djup ventrombos), PE (lungemboli), stroke och hjärtinfarkt inom sex (6) månader före inkludering eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, svåra okontrollerade ventrikulära arytmier, eller elektrokardiografiskt bevis på akut ischemi. Kateter-associerad DVT är inte uteslutande.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
• Patienter med en allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa deltagandet i denna kliniska studie

• Patienter med tidigare maligniteter förutom avlägsnad icke-melanom hudcancer eller behandlad cervikal carcinoma in situ. Cancer behandlad med kurativ avsikt ≥ 5 år tidigare kommer att tillåtas. Cancer behandlad med kurativ avsikt < 5 år tidigare måste granskas och godkännas av protokollansvarig eller ordförande, som kvalificerar sig enligt nedan.

  • deltagaren har varit sjukdomsfri i minst 2 år och bedöms av undersökaren vara med låg risk för återfall av den maligniteten, eller
  • cancern har bedömts vara indolent utan progression under de senaste 2 åren, och bedöms av undersökaren vara med låg risk för ytterligare progression under studiens och uppföljningens gång
  • den enda tidigare maligniteten var cervikal cancer in situ och/eller basalceller eller skivepitelcancer i huden
• Planerad användning av ATG eller alemtuzumab i konditioneringsregimen
• Planerad användning av profylaktiska donatorleukocyttransfusioner
• Tidigare användning av ruxolitinib
• Tidigare användning av immuncheckpoint-hämmare (dvs. PD1, PDL1, CTLA4-modulatorer) inom sex (6) månader före konditionering
• Anamnes på medfödd Long QT-syndrom