Дозо-расширяющее исследование низких доз посттрансплантационного циклофосфамида/такролимуса/руксолитиниба для профилактики реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) при миелоаблативной аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови

Критерии включения:

• Возраст 18,0 лет и старше на момент включения в исследование

• Пациенты, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток по одному из следующих показаний:

  • Острый лейкоз без циркулирующих бластов и с менее чем 5% бластов в костном мозге

  • Миелодисплазия/хронический миеломоноцитарный лейкоз без циркулирующих бластов и с менее чем 10% бластов в костном мозге (допускается более высокий процент бластов при МДС из-за отсутствия различий в исходах при <5% против 5-10% бластов при этом заболевании).

    • Планируемый миелоаблативный (MAC) режим кондиционирования (см. допустимые режимы в разделе 9.2)

• Пациенты должны иметь родственного или неродственного донора стволовых клеток периферической крови следующим образом:

  • Родственный донор должен быть 6/6 совместимым по HLA-A и -B при промежуточном (или более высоком) разрешении и -DRB1 при высоком разрешении с использованием ДНК-типирования и должен быть готов сдать стволовые клетки периферической крови и соответствовать институциональным критериям для донорства.
  • Неродственный донор должен быть 8/8 совместимым по HLA-A, -B, -C и -DRB1 при высоком разрешении с использованием ДНК-типирования.

Неродственный донор должен быть готов сдать стволовые клетки периферической крови и соответствовать критериям Национальной программы доноров костного мозга (NMDP) для донорства.

* Выбор донора должен соответствовать 21 CFR 1271

• Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка не менее 45%
• Расчетный клиренс креатинина более 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
• Легочная функция: DLCO (диффузионная способность легких для монооксида углерода), скорректированная на гемоглобин, не менее 60% и ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) прогнозируемый не менее 60%
• Функция печени: АСТ(Аспартатаминотрансфераза)/АЛТ(Аланинаминотрансфераза) <3x Верхней Границы Нормы (ВГН); Общий билирубин <2 мг/дл, исключая синдром Жильбера или гемолиз
• Индекс Карновского не менее 70%.
• Пациентки (если не находятся в постменопаузе не менее 1 года до визита скрининга или не были хирургически стерилизованы) соглашаются практиковать два (2) эффективных метода контрацепции одновременно или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов с момента подписания информированного согласия до 12 месяцев после трансплантации.
• Пациенты-мужчины (даже если были хирургически стерилизованы), партнеры женщин детородного потенциала должны согласиться на одно из следующего: практиковать эффективную барьерную контрацепцию или воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов с момента подписания информированного согласия до 12 месяцев после трансплантации.
• Планы по использованию таргетной терапии малыми молекулами в качестве поддерживающей терапии после трансплантации должны быть раскрыты при включении в исследование. Запланированное использование исследуемых поддерживающих агентов не допускается. Запланированное использование гипометилирующих агентов в качестве поддерживающей терапии не допускается.

Допустимая поддерживающая терапия включает:

• Ингибиторы FLT3: гилтеритиниб, сорафениб, мидостаурин
• Ингибиторы IDH: энасидениб, ивосидениб

• Ингибиторы BCR/ABL: иматиниб, понатиниб, дазатиниб, нилотиниб

  • Другие таргетные терапии могут быть обсуждены с руководителями протоколаДобровольное письменное согласие получено до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием, которая не является частью стандартной медицинской помощи, с пониманием того, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущей медицинской помощи.
  • Ограничений по показателям крови нет, так как это вмешательство используется в комбинации с интенсивной химиотерапией с намерением достичь миелоаблации.

Критерии исключения:

• Предыдущая аллогенная трансплантация
• Активное поражение ЦНС (центральной нервной системы) злокачественными клетками
• Пациенты с вторичным острым миелоидным лейкозом, возникшим из миелопролиферативных новообразований или синдромов перекрытия, включая ХММЛ(хронический миеломоноцитарный лейкоз) и МДС/МПН (миелодиспластические синдромы/миелопролиферативные новообразования) синдромы; пациенты с вторичным острым миелоидным лейкозом, возникшим из миелодиспластического новообразования, подходят.
• Пациенты с неконтролируемыми бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (в настоящее время принимающие лекарства и с прогрессированием или без клинического улучшения) на момент включения в исследование.
• Активная или недостаточно пролеченная латентная инфекция Mycobacterium tuberculosis (т.е., туберкулез).
• Пациенты серопозитивные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой. ВИЧ-положительные пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой на антиретровирусной терапии подходят.

• Признаки неконтролируемого вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Исследование допускает:

  • Положительную серологию на HBV с неопределяемой вирусной нагрузкой и продолжающуюся противовирусную профилактику для предотвращения потенциальной реактивации HBV.
  • Положительную серологию на HCV с количественной ПЦР (полимеразной цепной реакцией) для РНК HCV в плазме ниже нижнего предела обнаружения, с сопутствующим противовирусным лечением HCV или без него.
• Артериальный или венозный тромбоз, включая ТГВ (тромбоз глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии), инсульт и инфаркт миокарда в течение шести (6) месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской классификации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии. Катетер-ассоциированный ТГВ не является исключающим критерием.
• Пациентки, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с серьезным соматическим или психическим заболеванием, которое, вероятно, будет мешать участию в этом клиническом исследовании

• Пациенты с предшествующими злокачественными новообразованиями, за исключением удаленного немеланомного рака кожи или пролеченного рака шейки матки in situ. Разрешены злокачественные новообразования, пролеченные с целью излечения ≥ 5 лет назад. Злокачественные новообразования, пролеченные с целью излечения < 5 лет назад, должны быть рассмотрены и одобрены Ответственным по протоколу или Руководителями, квалифицируясь как указано ниже.

  • участник не имел заболевания в течение как минимум 2 лет и, по мнению исследователя, имеет низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования, или
  • рак был признан индолентным без прогрессирования за последние 2 года и, по мнению исследователя, имеет низкий риск дальнейшего прогрессирования в ходе исследования и наблюдения
  • единственным предшествующим злокачественным новообразованием был рак шейки матки in situ и/или базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
• Планируемое использование ATG или алемтузумаба в режиме кондиционирования
• Планируемое использование профилактических инфузий донорских лейкоцитов
• Предыдущее использование руксолитиниба
• Предыдущее использование ингибиторов иммунных контрольных точек (т.е., модуляторов PD1, PDL1, CTLA4) в течение шести (6) месяцев до кондиционирования
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе