Doseutvidelsesstudie av lavdose post-transplant syklofosfamid/tacrolimus/ruksolitinib for graft-versus-host-sykdom (GVHD) profylakse i myeloablativ allogen perifer blodstamcelletransplantasjon

Inklusjonskriterier:

• Alder 18,0 år eller eldre på tidspunktet for inkludering

• Pasienter som gjennomgår allogen hematopoietisk cellletransplantasjon for en av følgende indikasjoner:

  • Akutt leukemi uten sirkulerende blaster og med mindre enn 5% blaster i beinmargen

  • Myelodysplasi/kronisk myelomonocytær leukemi uten sirkulerende blaster og med mindre enn 10% blaster i beinmargen (høyere blastprosent tillatt ved MDS på grunn av mangel på forskjeller i utfall med <5% versus 5-10% blaster ved denne sykdommen).

    • Planlagt myeloablativ (MAC) kondisjoneringsregime (se kvalifiserte regime i avsnitt 9.2)

• Pasienter må ha en beslektet eller ubeslektet perifer blodstamcelledonor som følger:

  • Søskendonor må være en 6/6 match for HLA-A og -B ved intermediær (eller høyere) oppløsning, og -DRB1 ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typning og må være villig til å donere perifere blodstamceller og oppfylle institusjonelle kriterier for donasjon.
  • Ubeslektet donor må være en 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typning.

Ubeslektet donor må være villig til å donere perifere blodstamceller og oppfylle National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier for donasjon.

* Donorutvalg må overholde 21 CFR 1271

• Hjertet funksjon: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon minst 45%
• Estimert kreatininklaring større enn 60 ml/min (C-G formel)
• Lungefunksjon: DLCO (diffusjonskapasitet for karbonmonoksid i lungen) korrigert for hemoglobin minst 60% og FEV1 (tvunget ekspiratorisk volum på ett sekund) predikert minst 60%
• Leverfunksjon: AST(aspartataminotransferase)/ALT(alaninaminotransferase) <3x Øvre Normalgrense (ULN); Total bilirubin <2 mg/dL unntatt Gilberts syndrom eller hemolyse
• Karnofsky ytelsesscore minst 70%.
• Kvinnelige pasienter (med mindre postmenopausale i minst 1 år før screeningsbesøket, eller kirurgisk steriliserte), samtykker i å praktisere to (2) effektive prevensjonsmetoder samtidig, eller samtykker i å helt avstå fra heteroseksuell samleie, fra tidspunktet for signering av informert samtykke gjennom 12 måneder etter transplantasjon.
• Mannlige pasienter (selv om kirurgisk steriliserte), av partnere til kvinner i fruktbar alder må samtykke i ett av følgende: praktisere effektiv barriereprevensjon eller avstå fra heteroseksuelt samleie fra tidspunktet for signering av informert samtykke gjennom 12 måneder etter transplantasjon.
• Planer for bruk av målrettede småmolekylære inhibitorer som vedlikeholdsterapi etter transplantasjon må opplyses ved inkludering. Planlagt bruk av eksperimentelle vedlikeholdsmedikamenter er ikke tillatt. Planlagt bruk av hypometylerende midler som vedlikeholdsterapi er ikke tillatt.

Tillatt vedlikehold inkluderer:

• FLT3-hemmere: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• IDH-hemmere: enasidenib, ivosidenib

• BCR/ABL-hemmere: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Andre målrettede terapier kan diskuteres med protokolllederne Frivillig skriftlig samtykke innhentet før utførelse av enhver studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med forståelse av at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten skade for fremtidig medisinsk behandling.
  • Det er ingen restriksjoner basert på blodtellinger da denne intervensjonen brukes i kombinasjon med intensiv kjemoterapi med intensjon om myeloablasjon.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere allogen transplantasjon
• Aktiv CNS (sentralnervesystem) involvering av maligne celler
• Pasienter med sekundær akutt myeloid leukemi som oppstår fra myeloproliferative neoplasi eller overlappingssyndromer, inkludert CMML (kronisk myelomonocytær leukemi) og MDS/MPN (myelodysplastiske syndromer/myeloproliferative neoplasi) syndromer; pasienter med sekundær akutt myeloid leukemi som oppstår fra myelodysplastisk neoplasi er kvalifisert.
• Pasienter med ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (for tiden tar medikamenter og med progresjon eller ingen klinisk forbedring) på tidspunktet for inkludering.
• Aktiv eller utilstrekkelig behandlet latent infeksjon med Mycobacterium tuberculosis (dvs. tuberkulose).
• Pasienter som er seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) med påvisbar viralmengde. HIV+ pasienter med en upåvisbar viralmengde på antiviral terapi er kvalifisert.

• Bevis på ukontrollert hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Studien tillater:

  • Positiv HBV-serologi med upåvisbar viralmengde og pågående antiviral profylakse for å forhindre potensiell HBV-reaktivering.
  • Positiv HCV-serologi med kvantitativ PCR (polymerase chain reaction) for plasma HCV RNA under nedre deteksjonsgrense, med eller uten samtidig antiviral HCV-behandling.
• Arteriell eller venøs trombose inkludert DVT (dyp venetrombose), PE (lungeemboli), slag og hjerteinfarkt innen seks (6) måneder før inkludering eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerte svikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografisk bevis på akutt iskemi. Kateter-assosiert DVT er ikke ekskluderende.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
• Pasienter med en alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien

• Pasienter med tidligere maligniteter unntatt fjernet ikke-melanom hudkreft eller behandlet cervikal carcinoma in situ. Kreft behandlet med kurativ intensjon ≥ 5 år tidligere vil være tillatt. Kreft behandlet med kurativ intensjon < 5 år tidligere må vurderes og godkjennes av protokolloffiseren eller lederne, som kvalifiserer som nedenfor.

  • deltakeren har vært sykdomsfri i minst 2 år og anses av forskeren å være med lav risiko for tilbakefall av den maligniteten, eller
  • kreften er ansett som indolent uten progresjon de siste 2 årene, og anses av forskeren å være med lav risiko for videre progresjon i løpet av studie og oppfølging
  • den eneste tidligere maligniteten var cervikal cancer in situ og/eller basalcelle eller spinocellulært karsinom i huden
• Planlagt bruk av ATG eller alemtuzumab i kondisjoneringsregime
• Planlagt bruk av profylaktiske donor leukocyttransfusjoner
• Tidligere bruk av ruxolitinib
• Tidligere bruk av immun sjekkpunktshemmere (dvs. PD1, PDL1, CTLA4 modulatorer) innen seks (6) måneder før kondisjonering
• Historie med medfødt Lang QT-syndrom