Dosis-Expansionsstudie von niedrig dosiertem Post-Transplant-Cyclophosphamid/Tacrolimus/Ruxolitinib zur Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Prophylaxe bei myeloablativer allogener peripherer Blutstammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Alter 18,0 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einschreibung

• Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation für eine der folgenden Indikationen unterziehen:

  • Akute Leukämie ohne zirkulierende Blasten und mit weniger als 5% Blasten im Knochenmark

  • Myelodysplastisches Syndrom/chronische myelomonozytäre Leukämie ohne zirkulierende Blasten und mit weniger als 10% Blasten im Knochenmark (höherer Blastenanteil bei MDS aufgrund fehlender Unterschiede in den Ergebnissen mit <5% versus 5-10% Blasten bei dieser Erkrankung erlaubt).

    • Geplantes myeloablatives (MAC) Konditionierungsregime (siehe geeignete Regime in Abschnitt 9.2)

• Patienten müssen einen verwandten oder unverwandten peripheren Blutstammzellspender wie folgt haben:

  • Geschwisterspender muss ein 6/6 Match für HLA-A und -B in intermediärer (oder höherer) Auflösung und -DRB1 in hoher Auflösung unter Verwendung DNA-basierter Typisierung sein und muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden und die institutionellen Kriterien für die Spende erfüllen.
  • Unverwandter Spender muss ein 8/8 Match bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 in hoher Auflösung unter Verwendung DNA-basierter Typisierung sein.

Unverwandter Spender muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden und die Kriterien des National Marrow Donor Program (NMDP) für die Spende erfüllen.

* Die Spenderauswahl muss 21 CFR 1271 entsprechen

• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion mindestens 45%
• Geschätzte Kreatinin-Clearance größer als 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• Lungenfunktion: DLCO (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid) korrigiert für Hämoglobin mindestens 60% und FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde) vorhergesagt mindestens 60%
• Leberfunktion: AST (Aspartat-Aminotransferase)/ALT (Alanin-Aminotransferase) <3x oberer Grenzwert (ULN); Gesamtbilirubin <2 mg/dL außer bei Gilbert-Syndrom oder Hämolyse
• Karnofsky-Leistungsindex mindestens 70%.
• Weibliche Patienten (sofern nicht mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert) erklären sich damit einverstanden, zwei (2) wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden oder sich vollständig von heterosexuellem Geschlechtsverkehr zu enthalten, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 12 Monate nach der Transplantation.
• Männliche Patienten (auch wenn chirurgisch sterilisiert) oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer der folgenden Maßnahmen zustimmen: wirksame Barrierenverhütung praktizieren oder sich von heterosexuellem Geschlechtsverkehr enthalten, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 12 Monate nach der Transplantation.
• Pläne für den Einsatz zielgerichteter kleiner Molekülinhibitoren als Erhaltungstherapie nach der Transplantation müssen bei der Einschreibung offengelegt werden. Geplanter Einsatz experimenteller Erhaltungsmittel ist nicht erlaubt. Geplante hypomethylierende Agenzien als Erhaltungstherapie sind nicht erlaubt.

Erlaubte Erhaltungstherapien umfassen:

• FLT3-Inhibitoren: Gilteritinib, Sorafenib, Midostaurin
• IDH-Inhibitoren: Enasidenib, Ivosidenib

• BCR/ABL-Inhibitoren: Imatinib, Ponatinib, Dasatinib, Nilotinib

  • Andere zielgerichtete Therapien können mit den Studienleitern besprochen werdenFreiwillige schriftliche Einwilligung, die vor der Durchführung studienerelbierter Verfahren eingeholt wird, die nicht Teil der Standardmedizinischen Versorgung sind, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit ohne Nachteil für die zukünftige medizinische Versorgung widerrufen werden kann.
  • Es gibt keine Einschränkungen basierend auf Blutbildwerten, da diese Intervention in Kombination mit intensiver Chemotherapie mit der Absicht der Myeloablation eingesetzt wird.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Transplantation
• Aktiver ZNS (Zentralnervensystem)-Befall durch maligne Zellen
• Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie, die aus myeloproliferativen Neoplasien oder Überlappungssyndromen entstanden ist, einschließlich CMML (chronische myelomonozytäre Leukämie) und MDS/MPN (myelodysplastische Syndrome/myeloproliferative Neoplasien) Syndrome; Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie, die aus myelodysplastischen Neoplasien entstanden ist, sind berechtigt.
• Patienten mit unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (derzeit Medikamente einnehmend und mit Progression oder ohne klinische Besserung) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Aktive oder unzureichend behandelte latente Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (d.h. TB).
• Patienten seropositiv für humanes Immundefizienz-Virus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast. HIV-positive Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast unter antiviraler Therapie sind berechtigt.

• Hinweise auf unkontrolliertes Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Die Studie erlaubt:

  • Positive HBV-Serologie mit nicht nachweisbarer Viruslast und laufender antiviraler Prophylaxe zur Verhinderung potenzieller HBV-Reaktivierung.
  • Positive HCV-Serologie mit quantitativer PCR (Polymerase-Kettenreaktion) für Plasma-HCV-RNA unter der unteren Nachweisgrenze, mit oder ohne gleichzeitige antivirale HCV-Behandlung.
• Arterielle oder venöse Thrombose einschließlich TVT (tiefe Venenthrombose), Lungenembolie, Schlaganfall und Myokardinfarkt innerhalb von sechs (6) Monaten vor der Einschreibung oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie. Katheter-assoziierte TVT ist kein Ausschlusskriterium.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit einer schwerwiegenden medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigt

• Patienten mit früheren Malignomen außer reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder behandelten zervikalen Karzinomen in situ. Krebs, der mit kurativer Absicht ≥ 5 Jahre zuvor behandelt wurde, ist erlaubt. Krebs, der mit kurativer Absicht < 5 Jahre zuvor behandelt wurde, muss vom Studienleiter oder Vorsitzenden überprüft und genehmigt werden, wobei er wie folgt qualifiziert:

  • der Teilnehmer war mindestens 2 Jahre krankheitsfrei und wird vom Prüfarzt als geringes Rezidivrisiko für dieses Malignom eingestuft, oder
  • der Krebs wurde als indolent eingestuft ohne Progression in den letzten 2 Jahren und wird vom Prüfarzt als geringes Risiko für weitere Progression während des Studien- und Nachbeobachtungsverlaufs eingestuft
  • das einzige frühere Malignom war ein Zervixkarzinom in situ und/oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Geplanter Einsatz von ATG oder Alemtuzumab im Konditionierungsregime
• Geplanter Einsatz prophylaktischer Spenderlymphozyteninfusionen
• Vorherige Anwendung von Ruxolitinib
• Vorherige Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (d.h. PD1, PDL1, CTLA4-Modulatoren) innerhalb von sechs (6) Monaten vor der Konditionierung
• Anamnese von angeborenem Long-QT-Syndrom