Estudo de Expansão de Dose de Ciclofosfamida/Tacrolimus/Ruxolitinib em Baixa Dose Pós-Transplante para Profilaxia da Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) no Transplante Alogénico Mieloablativo de Células Estaminais do Sangue Periférico

Critérios de Inclusão:

• Idade igual ou superior a 18,0 anos no momento da inscrição

• Doentes submetidos a transplante alogénico de células hematopoiéticas por uma das seguintes indicações:

  • Leucemia aguda sem blastos circulantes e com menos de 5% de blastos na medula óssea

  • Síndromes mielodisplásicos/leucemia mielomonocítica crónica sem blastos circulantes e com menos de 10% de blastos na medula óssea (percentagem mais elevada de blastos permitida em SMD devido à ausência de diferenças nos resultados com <5% versus 5-10% de blastos nesta doença).

    • Regime de condicionamento mieloablativo (MAC) planeado (ver regimes elegíveis na Secção 9.2)

• Os doentes devem ter um dador de células estaminais do sangue periférico relacionado ou não relacionado, conforme se segue:

  • O dador irmão deve ser compatível 6/6 para HLA-A e -B em resolução intermédia (ou superior), e -DRB1 em alta resolução utilizando tipagem baseada em DNA e deve estar disposto a doar células estaminais do sangue periférico e cumprir os critérios institucionais para doação.
  • O dador não relacionado deve ser compatível 8/8 em HLA-A, -B, -C e -DRB1 em alta resolução utilizando tipagem baseada em DNA.

O dador não relacionado deve estar disposto a doar células estaminais do sangue periférico e cumprir os critérios do Programa Nacional de Dadores de Medula (NMDP) para doação.

* A seleção do dador deve cumprir com 21 CFR 1271

• Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos 45%
• Clearance de creatinina estimado superior a 60 ml/min (fórmula C-G)
• Função pulmonar: DLCO (capacidade de difusão do pulmão para o monóxido de carbono) corrigida para hemoglobina de pelo menos 60% e VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) previsto de pelo menos 60%
• Função hepática: AST (aspartato aminotransferase)/ALT (alanina aminotransferase) <3x Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina total <2 mg/dL excluindo síndrome de Gilbert ou hemólise
• Índice de Performance de Karnofsky de pelo menos 70%.
• Doentes do sexo feminino (a menos que estejam na pós-menopausa há pelo menos 1 ano antes da visita de rastreio, ou esterilizadas cirurgicamente), concordam em praticar dois (2) métodos contracetivos eficazes ao mesmo tempo, ou concordam em abster-se completamente de relações heterossexuais, desde a assinatura do consentimento informado até 12 meses após o transplante.
• Doentes do sexo masculino (mesmo que esterilizados cirurgicamente), de parceiras em idade fértil devem concordar com um dos seguintes: praticar contraceção de barreira eficaz ou abster-se de relações heterossexuais desde a assinatura do consentimento informado até 12 meses após o transplante.
• Os planos para a utilização de terapia de manutenção pós-transplante com inibidores de pequenas moléculas direcionados devem ser divulgados no momento da inscrição. A utilização planeada de agentes de manutenção em investigação não é permitida. A utilização planeada de agentes hipometilantes como terapia de manutenção não é permitida.

A manutenção permitida inclui:

• Inibidores de FLT3: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• Inibidores de IDH: enasidenib, ivosidenib

• Inibidores de BCR/ABL: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Outras terapias direcionadas podem ser discutidas com os coordenadores do protocoloConsentimento escrito voluntário obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo doente a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
  • Não existem restrições baseadas nas contagens sanguíneas, uma vez que esta intervenção está a ser utilizada em combinação com quimioterapia intensiva com intenção de mieloablação.

Critérios de Exclusão:

• Transplante alogénico prévio
• Envolvimento ativo do SNC (sistema nervoso central) por células malignas
• Doentes com leucemia mieloide aguda secundária resultante de neoplasias mieloproliferativas ou síndromes de sobreposição, incluindo LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) e síndromes SMD/MPN (síndromes mielodisplásicos/neoplasias mieloproliferativas); doentes com leucemia mieloide aguda secundária resultante de neoplasia mielodisplásica são elegíveis.
• Doentes com infeções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (atualmente a tomar medicação e com progressão ou sem melhoria clínica) no momento da inscrição.
• Infeção ativa ou latente não adequadamente tratada com Mycobacterium tuberculosis (ou seja, TB).
• Doentes seropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) com carga viral detetável. Doentes VIH+ com carga viral indetetável em terapia antiviral são elegíveis.

• Evidência de vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) não controlado. O estudo permite:

  • Serologia VHB positiva com carga viral indetetável e profilaxia antiviral em curso para prevenir potencial reativação do VHB.
  • Serologia VHC positiva com PCR (reação em cadeia da polimerase) quantitativa para ARN do VHC no plasma abaixo do limite inferior de deteção, com ou sem tratamento antiviral concomitante para VHC.
• Trombose arterial ou venosa incluindo TVP (trombose venosa profunda), EP (embolia pulmonar), acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio nos seis (6) meses anteriores à inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda. TVP associada a cateter não é motivo de exclusão.
• Doentes do sexo feminino grávidas ou a amamentar
• Doentes com uma doença médica ou psiquiátrica grave que provavelmente interferirá com a participação neste estudo clínico

• Doentes com neoplasias malignas prévias exceto cancro de pele não melanoma ressecado ou carcinoma cervical in situ tratado. Cancro tratado com intenção curativa ≥ 5 anos anteriormente será permitido. Cancro tratado com intenção curativa < 5 anos anteriormente deve ser revisto e aprovado pelo Oficial ou Coordenadores do Protocolo, qualificando-se como abaixo.

  • o participante está livre de doença há pelo menos 2 anos e é considerado pelo investigador como de baixo risco de recidiva dessa neoplasia maligna, ou
  • o cancro foi considerado indolente sem progressão nos últimos 2 anos, e considerado pelo investigador como de baixo risco para progressão adicional durante o curso do estudo e seguimento
  • a única neoplasia maligna prévia foi cancro cervical in situ e/ou carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
• Utilização planeada de ATG ou alemtuzumab no regime de condicionamento
• Utilização planeada de infusões profiláticas de leucócitos do dador
• Utilização prévia de ruxolitinib
• Utilização prévia de inibidores de checkpoint imunológico (ou seja, moduladores de PD1, PDL1, CTLA4) nos seis (6) meses anteriores ao condicionamento
• História de síndrome do QT longo congénito