Dosis-ekspansionsundersøgelse af lavdosis post-transplant cyclophosphamide/tacrolimus/ruxolitinib til graft-versus-host-sygdom (GVHD) profylakse ved myeloabladiv allogen perifer blodstamcelletransplantation

Inklusionskriterier:

• Alder 18,0 år eller ældre på indskrivningstidspunktet

• Patienter, der gennemgår allogen hematopoietisk cellletransplantation for en af følgende indikationer:

  • Akut leukæmi uden cirkulerende blaster og med mindre end 5 % blaster i knoglemarven

  • Myelodysplasi/kronisk myelomonocytær leukæmi uden cirkulerende blaster og med mindre end 10 % blaster i knoglemarven (højere blastprocent tilladt ved MDS på grund af manglende forskelle i resultater med <5 % versus 5-10 % blaster i denne sygdom).

    • Planlagt myeloablativ (MAC) konditioneringsregime (se kvalificerede regime i afsnit 9.2)

• Patienter skal have en relateret eller urelateret perifer blodstamcelledonor som følger:

  • Søskendedonor skal være en 6/6 match for HLA-A og -B ved intermediær (eller højere) opløsning, og -DRB1 ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning og skal være villig til at donere perifere blodstamceller og opfylde institutionelle kriterier for donation.
  • Urelateret donor skal være en 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 ved høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning.

Urelateret donor skal være villig til at donere perifere blodstamceller og opfylde National Marrow Donor Program (NMDP) kriterier for donation.

* Donorvalg skal overholde 21 CFR 1271

• Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindst 45 %
• Anslået kreatininclearance større end 60 ml/min (C-G formel)
• Lungefunktion: DLCO (diffusionskapacitet af lungen for kulilte) korrigeret for hæmoglobin mindst 60 % og FEV1 (tvunget ekspiratorisk volumen på et sekund) forudsagt mindst 60 %
• Leverfunktion: AST(aspartataminotransferase)/ALT(alaninaminotransferase) <3x Øvre Normalgrænse (ULN); Total bilirubin <2 mg/dL undtagen Gilberts syndrom eller hæmolyse
• Karnofsky Performance Score mindst 70 %.
• Kvindelige patienter (medmindre postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller kirurgisk steriliseret), accepterer at praktisere to (2) effektive præventionsmetoder på samme tid, eller accepterer at afholde sig fuldstændigt fra heteroseksuel samleje, fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke gennem 12 måneder efter transplantation.
• Mandlige patienter (selvom kirurgisk steriliseret), af partnere af kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere en af følgende: praktisere effektiv barriereprævention eller afholde sig fra heteroseksuel samleje fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke gennem 12 måneder efter transplantation.
• Planer for brugen af målrettet småmolekyle inhibitor efter transplantationsvedligeholdelsesterapi skal afsløres ved indskrivning. Planlagt brug af undersøgelsesmæssige vedligeholdelsesmidler er ikke tilladt. Planlagt brug af hypomethyleringsmidler som vedligeholdelsesterapi er ikke tilladt.

Tilladt vedligeholdelse inkluderer:

• FLT3-hæmmere: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• IDH-hæmmere: enasidenib, ivosidenib

• BCR/ABL-hæmmere: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Andre målrettede terapier kan diskuteres med protokolansvarligeFrivilligt skriftligt samtykke indhentet før udførelse af enhver studierelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med forståelsen af, at samtykke kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden forudindtagethed for fremtidig medicinsk behandling.
  • Der er ingen begrænsninger baseret på blodtal, da denne intervention bruges i kombination med intensiv kemoterapi med henblik på myeloablation.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere allogen transplantation
• Aktiv CNS (centralnervesystemet) involvering af maligne celler
• Patienter med sekundær akut myeloid leukæmi opstået fra myeloproliferative neoplasmer eller overlapssyndromer, inklusive CMML (kronisk myelomonocytær leukæmi) og MDS/MPN (myelodysplastiske syndromer/myeloproliferative neoplasmer) syndromer; patienter med sekundær akut myeloid leukæmi opstået fra myelodysplastisk neoplasi er kvalificerede.
• Patienter med ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (i øjeblikket tager medicin og med progression eller ingen klinisk forbedring) på tidspunktet for indskrivning.
• Aktiv eller utilstrækkeligt behandlet latent infektion med Mycobacterium tuberculosis (dvs. tuberkulose).
• Patienter seropositive for human immundefektvirus (HIV) med påviselig viralmængde. HIV+ patienter med en upåviselig viralmængde på antiviral terapi er kvalificerede.

• Tegn på ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Studiet tillader:

  • Positiv HBV-serologi med upåviselig viralmængde og igangværende antiviral profylakse for at forhindre potentiel HBV-reaktivering.
  • Positiv HCV-serologi med kvantitativ PCR (polymerase chain reaction) for plasma HCV-RNA under nedre detektionsgrænse, med eller uden samtidig antiviral HCV-behandling.
• Arteriel eller venøs trombose inklusive DVT (dyb venetrombose), PE (lungeemboli), slagtilfælde og myokardieinfarkt inden for seks (6) måneder før indskrivning eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografisk evidens for akut iskæmi. Kateter-associeret DVT er ikke ekskluderende.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende
• Patienter med en alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i dette kliniske studie

• Patienter med tidligere maligniteter undtagen resekeret non-melanom hudkræft eller behandlet cervikal carcinoma in situ. Kræft behandlet med kurativ hensigt ≥ 5 år tidligere vil være tilladt. Kræft behandlet med kurativ hensigt < 5 år tidligere skal gennemses og godkendes af Protokolansvarlig eller Ansvarlige, der kvalificerer som nedenfor.

  • deltageren har været sygdomsfri i mindst 2 år og vurderes af undersøgeren at være med lav risiko for recidiv af denne malignitet, eller
  • kræften er blevet vurderet inaktiv uden progression over de sidste 2 år, og vurderes af undersøgeren at være med lav risiko for yderligere progression i løbet af studie og opfølgning
  • den eneste tidligere malignitet var cervikal cancer in situ og/eller basalcelle eller pladeepitelcellekarcinom i huden
• Planlagt brug af ATG eller alemtuzumab i konditioneringsregime
• Planlagt brug af profylaktiske donor leukocyt infusioner
• Tidligere brug af ruxolitinib
• Tidligere brug af immune checkpoint-hæmmere (dvs. PD1, PDL1, CTLA4-modulatorer) inden for seks (6) måneder før konditionering
• Historie med medfødt Lang QT-syndrom