Dávkově-expanzní studie nízké dávky posttransplantačního cyklofosfamidu/takrolimu/ruxolitinibu pro profylaxi onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) při myeloablativní alogenní transplantaci periferních krvetvorných buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18,0 let nebo starší v době zařazení do studie

• Pacienti podstupující alogenní transplantaci hematopoetických buněk z jednoho z následujících důvodů:

  • Akutní leukémie bez cirkulujících blastů a s méně než 5 % blastů v kostní dřeni

  • Myelodysplazie/chronická myelomonocytární leukémie bez cirkulujících blastů a s méně než 10 % blastů v kostní dřeni (u MDS je povolen vyšší procento blastů z důvodu absence rozdílů ve výsledcích při <5 % oproti 5-10 % blastů u tohoto onemocnění).

    • Plánovaný myeloablativní (MAC) kondiční režim (viz způsobilé režimy v oddílu 9.2)

• Pacienti musí mít příbuzného nebo nepříbuzného dárce kmenových buněk periferní krve následovně:

  • Dárce-sourozenec musí být 6/6 shoda pro HLA-A a -B při středním (nebo vyšším) rozlišení a -DRB1 při vysokém rozlišení pomocí typizace založené na DNA a musí být ochoten darovat kmenové buňky periferní krve a splňovat institucionální kritéria pro darování.
  • Nepříbuzný dárce musí být 8/8 shoda při HLA-A, -B, -C a -DRB1 při vysokém rozlišení pomocí typizace založené na DNA.

Nepříbuzný dárce musí být ochoten darovat kmenové buňky periferní krve a splňovat kritéria Národního programu dárců dřeně (NMDP) pro darování.

* Výběr dárce musí být v souladu s 21 CFR 1271

• Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory alespoň 45 %
• Odhadovaná clearance kreatininu vyšší než 60 ml/min (vzorec C-G)
• Plicní funkce: DLCO (difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý) korigovaná pro hemoglobin alespoň 60 % a FEV1 (vynucený výdechový objem za jednu sekundu) predikovaný alespoň 60 %
• Jaterní funkce: AST(aspartátaminotransferáza)/ALT(alaninaminotransferáza) <3x horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin <2 mg/dl s výjimkou Gilbertova syndromu nebo hemolýzy
• Karnofského výkonnostní skóre alespoň 70 %.
• Pacientky (pokud nejsou po menopauze alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou nebo chirurgicky sterilizované), souhlasí s praktikováním dvou (2) účinných metod antikoncepce současně, nebo souhlasí s úplným zdržením se heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 12 měsíců po transplantaci.
• Pacienti-muži (i když chirurgicky sterilizovaní), partneři žen v plodném věku musí souhlasit s jedním z následujících: praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci nebo zdržet se heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 12 měsíců po transplantaci.
• Plány pro použití cílené udržovací terapie malými molekulami po transplantaci musí být oznámeny při zařazení do studie. Plánované použití experimentálních udržovacích látek není povoleno. Plánované použití hypomethylačních látek jako udržovací terapie není povoleno.

Povolená udržovací terapie zahrnuje:

• Inhibitory FLT3: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• Inhibitory IDH: enasidenib, ivosidenib

• Inhibitory BCR/ABL: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • O další cílené terapii lze diskutovat s předsedy protokolu
  • Dobrovolný písemný souhlas získaný před provedením jakéhokoli studijního postupu, který není součástí standardní lékařské péče, s pochopením, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán bez újmy na budoucí lékařské péči.
  • Neexistují žádná omezení založená na krevních počtech, protože tato intervence je používána v kombinaci s intenzivní chemoterapií s cílem myeloablace.

Vylučovací kritéria:

• Předchozí alogenní transplantace
• Aktivní postižení CNS (centrální nervové soustavy) maligními buňkami
• Pacienti se sekundární akutní myeloidní leukémií vzniklou z myeloproliferativních neoplazií nebo překryvných syndromů, včetně CMML (chronické myelomonocytární leukémie) a MDS/MPN (myelodysplastické syndromy/myeloproliferativní neoplazie) syndromů; pacienti se sekundární akutní myeloidní leukémií vzniklou z myelodysplastické neoplazie jsou způsobilí.
• Pacienti s nekontrolovanými bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (v současnosti užívající medikaci a s progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení do studie.
• Aktivní nebo nedostatečně léčená latentní infekce Mycobacterium tuberculosis (tj. TBC).
• Pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s detekovatelnou virovou náloží. HIV+ pacienti s nedetekovatelnou virovou náloží na antivirové terapii jsou způsobilí.

• Důkaz nekontrolovaného viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV). Studie povoluje:

  • Pozitivní sérologie HBV s nedetekovatelnou virovou náloží a probíhající antivirovou profylaxi k prevenci potenciální reaktivace HBV.
  • Pozitivní sérologie HCV s kvantitativní PCR (polymerázová řetězová reakce) pro plazmatickou HCV RNA pod dolní mezí detekce, s nebo bez současné antivirové léčby HCV.
• Arteriální nebo venózní trombóza včetně DVT (hluboká žilní trombóza), PE (plicní embolie), cévní mozkové příhody a infarktu myokardu do šesti (6) měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie. Katetrem asociovaná DVT není vylučující.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti se závažným lékařským nebo psychiatrickým onemocněním, které pravděpodobně naruší účast v této klinické studii

• Pacienti s předchozími malignitami kromě resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo léčeného karcinomu děložního hrdla in situ. Rakovina léčená s kurativním záměrem ≥ 5 let předem bude povolena. Rakovina léčená s kurativním záměrem < 5 let předem musí být přezkoumána a schválena protokolovým úředníkem nebo předsedy, kvalifikující se jako níže.

  • účastník byl bez onemocnění alespoň 2 roky a je vyšetřovatelem považován za nízké riziko recidivy této malignity, nebo
  • rakovina byla považována za indolentní bez progrese za poslední 2 roky a je vyšetřovatelem považována za nízké riziko další progrese během studie a sledování
  • jedinou předchozí malignitou byl karcinom děložního hrdla in situ a/nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže
• Plánované použití ATG nebo alemtuzumabu v kondičním režimu
• Plánované použití profylaktických infuzí donorových leukocytů
• Předchozí použití ruxolitinibu
• Předchozí použití inhibitorů imunitních checkpointů (tj. modulátorů PD1, PDL1, CTLA4) do šesti (6) měsíců před kondicionováním
• Historie vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu