Studio di Espansione della Dose di Ciclofosfamide/Tacrolimus/Ruxolitinib a Basso Dosaggio Post-Trapianto per la Profilassi della Malattia del Trapianto contro l'Ospite (GVHD) nel Trapianto Allogenico Mieloablativo di Cellule Staminali Ematopoietiche da Sangue Periferico

Criteri di inclusione:

• Età di 18,0 anni o superiore al momento dell'arruolamento

• Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche per una delle seguenti indicazioni:

  • Leucemia acuta senza blasti circolanti e con meno del 5% di blasti nel midollo osseo

  • Sindromi mielodisplastiche/leucemia mielomonocitica cronica senza blasti circolanti e con meno del 10% di blasti nel midollo osseo (è consentita una percentuale più alta di blasti nelle MDS a causa della mancanza di differenze negli esiti con <5% rispetto a 5-10% di blasti in questa malattia).

    • Regime di condizionamento mieloablativo (MAC) pianificato (vedere i regimi idonei nella Sezione 9.2)

• I pazienti devono avere un donatore di cellule staminali del sangue periferico correlato o non correlato come segue:

  • Il donatore fratello deve essere un match 6/6 per HLA-A e -B a risoluzione intermedia (o superiore) e -DRB1 ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA e deve essere disposto a donare cellule staminali del sangue periferico e soddisfare i criteri istituzionali per la donazione.
  • Il donatore non correlato deve essere un match 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1 ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA.

Il donatore non correlato deve essere disposto a donare cellule staminali del sangue periferico e soddisfare i criteri del National Marrow Donor Program (NMDP) per la donazione.

* La selezione del donatore deve essere conforme al 21 CFR 1271

• Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra almeno del 45%
• Clearance della creatinina stimata superiore a 60 ml/min (formula C-G)
• Funzione polmonare: DLCO (capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio) corretta per l'emoglobina almeno del 60% e FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) previsto almeno del 60%
• Funzione epatica: AST (aspartato aminotransferasi)/ALT (alanina aminotransferasi) <3x Limite Superiore del Normale (ULN); Bilirubina totale <2 mg/dL esclusa la sindrome di Gilbert o l'emolisi
• Punteggio di Karnofsky almeno del 70%.
• Le pazienti di sesso femminile (a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o sterilizzate chirurgicamente), accettano di praticare due (2) metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente, o accettano di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali, dal momento della firma del consenso informato fino a 12 mesi dopo il trapianto.
• I pazienti di sesso maschile (anche se sterilizzati chirurgicamente), partner di donne in età fertile devono accettare una delle seguenti opzioni: praticare una contraccezione di barriera efficace o astenersi dai rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 12 mesi dopo il trapianto.
• I piani per l'uso della terapia di mantenimento post-trapianto con inibitori di piccole molecole mirati devono essere divulgati al momento dell'arruolamento. L'uso pianificato di agenti di mantenimento sperimentali non è consentito. Non è consentito l'uso pianificato di agenti ipometilanti come terapia di mantenimento.

Sono consentiti i seguenti trattamenti di mantenimento:

• Inibitori di FLT3: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• Inibitori di IDH: enasidenib, ivosidenib

• Inibitori di BCR/ABL: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Altre terapie mirate possono essere discusse con i responsabili del protocollo
  • Consenso scritto volontario ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per le future cure mediche.
  • Non ci sono restrizioni basate sugli emocromi poiché questo intervento viene utilizzato in combinazione con chemioterapia intensiva con l'intento di mieloablare.

Criteri di esclusione:

• Trapianto allogenico precedente
• Coinvolgimento attivo del SNC (sistema nervoso centrale) da parte di cellule maligne
• Pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria derivante da neoplasie mieloproliferative o sindromi di sovrapposizione, inclusa LMMC (leucemia mielomonocitica cronica) e sindromi MDS/MPN (sindromi mielodisplastiche/neoplasie mieloproliferative); i pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria derivante da neoplasia mielodisplastica sono idonei.
• Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (attualmente in terapia e con progressione o nessun miglioramento clinico) al momento dell'arruolamento.
• Infezione attiva o latente non adeguatamente trattata con Mycobacterium tuberculosis (cioè, TB).
• Pazienti sieropositivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile. I pazienti HIV+ con carica virale non rilevabile in terapia antivirale sono idonei.

• Evidenza di virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) non controllati. Lo studio consente:

  • Sierologia HBV positiva con carica virale non rilevabile e profilassi antivirale in corso per prevenire la potenziale riattivazione dell'HBV.
  • Sierologia HCV positiva con PCR (reazione a catena della polimerasi) quantitativa per RNA plasmatico dell'HCV al di sotto del limite inferiore di rilevamento, con o senza trattamento antivirale HCV concomitante.
• Trombosi arteriosa o venosa inclusa TVP (trombosi venosa profonda), EP (embolia polmonare), ictus e infarto miocardico entro sei (6) mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta. La TVP associata a catetere non è motivo di esclusione.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con una malattia medica o psichiatrica grave che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico

• Pazienti con neoplasie maligne precedenti eccetto carcinoma della pelle non melanoma asportato o carcinoma cervicale in situ trattato. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo ≥ 5 anni prima. Il cancro trattato con intento curativo < 5 anni prima deve essere rivisto e approvato dall'Ufficiale del Protocollo o dai Responsabili, qualificandosi come segue.

  • il partecipante è stato libero da malattia per almeno 2 anni ed è ritenuto dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella neoplasia maligna, o
  • il cancro è stato ritenuto indolente senza progressione negli ultimi 2 anni, e ritenuto dallo sperimentatore a basso rischio per ulteriore progressione durante il corso dello studio e del follow-up
  • l'unica neoplasia maligna precedente era il cancro cervicale in situ e/o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
• Uso pianificato di ATG o alemtuzumab nel regime di condizionamento
• Uso pianificato di infusioni profilattiche di leucociti del donatore
• Uso precedente di ruxolitinib
• Uso precedente di inibitori del checkpoint immunitario (cioè, modulatori di PD1, PDL1, CTLA4) entro sei (6) mesi prima del condizionamento
• Storia di sindrome del QT lungo congenita