Dosis-Expansiestudie van Lage Dosis Post-Transplantatie Cyclofosfamide/Tacrolimus/Ruxolitinib voor Graft-versus-Host Ziekte (GVHD) Profylaxe bij Myeloablatieve Allogene Perifere Bloedstamceltransplantatie

Insluitingscriteria:

• Leeftijd 18,0 jaar of ouder op het moment van inclusie

• Patiënten die een allogene hematopoëtische celtransplantatie ondergaan voor een van de volgende indicaties:

  • Acute leukemie zonder circulerende blasten en met minder dan 5% blasten in het beenmerg

  • Myelodysplasie/chronic myelomonocytic leukemia zonder circulerende blasten en met minder dan 10% blasten in het beenmerg (hogere blastenpercentage toegestaan bij MDS vanwege het ontbreken van verschillen in uitkomsten bij <5% versus 5-10% blasten bij deze ziekte).

    • Geplande myeloablatieve (MAC) conditionering (zie geschikte regimes in Sectie 9.2)

• Patiënten moeten een verwante of niet-verwante perifere bloedstamceldonor hebben als volgt:

  • Broer/zus donor moet een 6/6 match zijn voor HLA-A en -B op intermediaire (of hogere) resolutie, en -DRB1 op hoge resolutie met behulp van DNA-gebaseerde typering en moet bereid zijn perifere bloedstamcellen te doneren en voldoen aan institutionele criteria voor donatie.
  • Niet-verwante donor moet een 8/8 match zijn op HLA-A, -B, -C en -DRB1 op hoge resolutie met behulp van DNA-gebaseerde typering.

Niet-verwante donor moet bereid zijn perifere bloedstamcellen te doneren en voldoen aan National Marrow Donor Program (NMDP) criteria voor donatie.

* Donorselectie moet voldoen aan 21 CFR 1271

• Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie ten minste 45%
• Geschatte kreatinineklaring groter dan 60 ml/min (C-G formule)
• Longfunctie: DLCO (diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide) gecorrigeerd voor hemoglobine ten minste 60% en FEV1 (geforceerd expiratoir volume in één seconde) voorspeld ten minste 60%
• Leverfunctie: AST(Aspartaataminotransferase)/ALT(Alanineaminotransferase) <3x Bovenste Limiet van Normaal (ULN); Totaal bilirubine <2 mg/dL exclusief syndroom van Gilbert of hemolyse
• Karnofsky Prestatie Score ten minste 70%.
• Vrouwelijke patiënten (tenzij postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar voor het screeningsbezoek, of chirurgisch gesteriliseerd), stemmen ermee in om twee (2) effectieve anticonceptiemethoden gelijktijdig toe te passen, of stemmen ermee in om volledig af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap, vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 12 maanden na transplantatie.
• Mannelijke patiënten (zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd), van partners van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met een van de volgende: effectieve barrière-anticonceptie toepassen of afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 12 maanden na transplantatie.
• Plannen voor het gebruik van gerichte kleine molecuulremmer post-transplantatie onderhoudstherapie moeten worden bekendgemaakt bij inclusie. Gepland gebruik van experimentele onderhoudsmiddelen is niet toegestaan. Geplande hypomethylerende middelen als onderhoudstherapie is niet toegestaan.

Toegestane onderhoudstherapie omvat:

• FLT3-remmers: gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• IDH-remmers: enasidenib, ivosidenib

• BCR/ABL-remmers: imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • Andere gerichte therapieën kunnen worden besproken met de protocolvoorzittersVrijwillige schriftelijke toestemming verkregen vóór de uitvoering van elke studiegerelateerde procedure die geen onderdeel is van standaard medische zorg, met het begrip dat toestemming door de patiënt te allen tijde kan worden ingetrokken zonder vooroordeel voor toekomstige medische zorg.
  • Er zijn geen beperkingen op basis van bloedtellingen omdat deze interventie wordt gebruikt in combinatie met intensieve chemotherapie met de bedoeling te myeloablatief te zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere allogene transplantatie
• Actieve CNS (centraal zenuwstelsel) betrokkenheid door kwaadaardige cellen
• Patiënten met secundaire acute myeloïde leukemie ontstaan uit myeloproliferatieve neoplasieën of overlap syndromen, inclusief CMML (chronic myelomonocytic leukemia) en MDS/MPN (myelodysplastic syndromes/myeloproliferative neoplasms) syndromen; patiënten met secundaire acute myeloïde leukemie ontstaan uit myelodysplastische neoplasie zijn in aanmerking komend.
• Patiënten met ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (momenteel medicatie gebruikend en met progressie of geen klinische verbetering) op het moment van inclusie.
• Actieve of onvoldoende behandelde latente infectie met Mycobacterium tuberculosis (d.w.z. TB).
• Patiënten seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met detecteerbare virale load. HIV+ patiënten met een ondetecteerbare virale load onder antivirale therapie komen in aanmerking.

• Bewijs van ongecontroleerd hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). De studie staat toe:

  • Positieve HBV-serologie met ondetecteerbare virale load en lopende antivirale profylaxe om potentiële HBV-reactivering te voorkomen.
  • Positieve HCV-serologie met kwantitatieve PCR (polymerase kettingreactie) voor plasma HCV RNA onder de onderste detectielimiet, met of zonder gelijktijdige antivirale HCV-behandeling.
• Arteriële of veneuze trombose inclusief DVT (diepe veneuze trombose), PE (longembolie), beroerte en myocardinfarct binnen zes (6) maanden voorafgaand aan inclusie of New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie. Katheter-geassocieerde DVT is niet uitsluitend.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten met een ernstige medische of psychiatrische aandoening die waarschijnlijk de deelname aan deze klinische studie verstoort

• Patiënten met eerdere maligniteiten behalve verwijderd niet-melanoom huidkanker of behandelde cervixcarcinoom in situ. Kanker behandeld met curatieve intentie ≥ 5 jaar eerder zal worden toegestaan. Kanker behandeld met curatieve intentie < 5 jaar eerder moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de Protocolfunctionaris of Voorzitters, kwalificerend als hieronder.

  • de deelnemer is ten minste 2 jaar ziektevrij en wordt door de onderzoeker geacht een laag risico op recidief van die maligniteit te hebben, of
  • de kanker is als indolent beschouwd zonder progressie in de afgelopen 2 jaar, en wordt door de onderzoeker geacht een laag risico op verdere progressie te hebben tijdens het verloop van de studie en follow-up
  • de enige eerdere maligniteit was cervixcarcinoom in situ en/of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Gepland gebruik van ATG of alemtuzumab in conditionering
• Gepland gebruik van profylactische donor leukocyten infusies
• Eerder gebruik van ruxolitinib
• Eerder gebruik van immuun checkpointremmers (d.w.z., PD1, PDL1, CTLA4 modulatoren) binnen zes (6) maanden voorafgaand aan conditionering
• Geschiedenis van congenitaal Lang QT-syndroom