Étude d'expansion de dose de cyclophosphamide post-greffe à faible dose/tacrolimus/ruxolitinib pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) dans la greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique avec conditionnement myéloablatif

Critères d'inclusion :

• Âge de 18,0 ans ou plus au moment de l'inclusion

• Patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques pour l'une des indications suivantes :

  • Leucémie aiguë sans blastes circulants et avec moins de 5 % de blastes dans la moelle osseuse

  • Syndrome myélodysplasique/leucémie myélomonocytaire chronique sans blastes circulants et avec moins de 10 % de blastes dans la moelle osseuse (pourcentage de blastes plus élevé autorisé dans le SMD en raison de l'absence de différences dans les résultats avec <5 % versus 5-10 % de blastes dans cette maladie).

    • Régime de conditionnement myéloablatif (MAC) prévu (voir les régimes éligibles dans la section 9.2)

• Les patients doivent avoir un donneur de cellules souches du sang périphérique apparenté ou non apparenté comme suit :

  • Le donneur apparenté doit être un match 6/6 pour HLA-A et -B à résolution intermédiaire (ou supérieure), et -DRB1 à haute résolution en utilisant un typage basé sur l'ADN et doit être disposé à donner des cellules souches du sang périphérique et répondre aux critères institutionnels pour le don.
  • Le donneur non apparenté doit être un match 8/8 à HLA-A, -B, -C et -DRB1 à haute résolution en utilisant un typage basé sur l'ADN.

Le donneur non apparenté doit être disposé à donner des cellules souches du sang périphérique et répondre aux critères du National Marrow Donor Program (NMDP) pour le don.

* La sélection du donneur doit être conforme au 21 CFR 1271

• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 45 %
• Clairance de la créatinine estimée supérieure à 60 ml/min (formule C-G)
• Fonction pulmonaire : DLCO (capacité de diffusion du monoxyde de carbone du poumon) corrigée pour l'hémoglobine d'au moins 60 % et VEMS (volume expiratoire maximal en une seconde) prédit d'au moins 60 %
• Fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase)/ALT (alanine aminotransférase) <3x la limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale <2 mg/dL excluant le syndrome de Gilbert ou l'hémolyse
• Score de performance de Karnofsky d'au moins 70 %.
• Les patientes (sauf si ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou stérilisées chirurgicalement) acceptent de pratiquer deux (2) méthodes contraceptives efficaces en même temps, ou acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels, du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 12 mois après la greffe.
• Les patients masculins (même stérilisés chirurgicalement), partenaires de femmes en âge de procréer doivent accepter l'une des options suivantes : pratiquer une contraception barrière efficace ou s'abstenir de rapports hétérosexuels du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 12 mois après la greffe.
• Les plans d'utilisation d'un inhibiteur de petite molécule ciblé en tant que traitement d'entretien post-greffe doivent être divulgués lors de l'inscription. L'utilisation prévue d'agents d'entretien expérimentaux n'est pas autorisée. L'utilisation prévue d'agents hypométhylants comme traitement d'entretien n'est pas autorisée.

Les traitements d'entretien autorisés incluent :

• Inhibiteurs de FLT3 : gilteritinib, sorafenib, midostaurin
• Inhibiteurs d'IDH : enasidenib, ivosidenib

• Inhibiteurs de BCR/ABL : imatinib, ponatinib, dasatinib, nilotinib

  • D'autres thérapies ciblées peuvent être discutées avec les présidents du protocoleConsentement écrit volontaire obtenu avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude qui ne fait pas partie des soins médicaux standard, avec la compréhension que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
  • Il n'y a pas de restrictions basées sur les numérations sanguines car cette intervention est utilisée en combinaison avec une chimiothérapie intensive dans l'intention de myéloablater.

Critères d'exclusion :

• Greffe allogénique antérieure
• Atteinte active du SNC (système nerveux central) par des cellules malignes
• Patients avec une leucémie aiguë myéloïde secondaire survenant à partir de néoplasmes myéloprolifératifs ou de syndromes de chevauchement, incluant la LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique) et les syndromes SMD/NMP (syndromes myélodysplasiques/néoplasmes myéloprolifératifs) ; les patients avec une leucémie aiguë myéloïde secondaire survenant à partir d'un néoplasme myélodysplasique sont éligibles.
• Patients avec des infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (prenant actuellement un médicament et avec progression ou sans amélioration clinique) au moment de l'inscription.
• Infection active ou latente insuffisamment traitée par Mycobacterium tuberculosis (c'est-à-dire, TB).
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale détectable. Les patients VIH+ avec une charge virale indétectable sous traitement antiviral sont éligibles.

• Preuve d'un virus de l'hépatite B (VHB) ou d'un virus de l'hépatite C (VHC) non contrôlé. L'étude autorise :

  • Sérologie VHB positive avec charge virale indétectable et prophylaxie antivirale en cours pour prévenir une réactivation potentielle du VHB.
  • Sérologie VHC positive avec PCR (réaction en chaîne par polymérase) quantitative pour l'ARN du VHC plasmatique en dessous de la limite inférieure de détection, avec ou sans traitement antiviral concomitant contre le VHC.
• Thrombose artérielle ou veineuse incluant TVP (thrombose veineuse profonde), EP (embolie pulmonaire), accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde dans les six (6) mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angine non contrôlée, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë. La TVP associée à un cathéter n'est pas une exclusion.
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients avec une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique

• Patients avec des antécédents de malignités sauf le cancer de la peau non mélanome réséqué ou le carcinome cervical in situ traité. Le cancer traité avec une intention curative ≥ 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative < 5 ans auparavant doit être examiné et approuvé par l'officier ou les présidents du protocole, se qualifiant comme ci-dessous.

  • le participant est sans maladie depuis au moins 2 ans et est jugé par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette malignité, ou
  • le cancer a été jugé indolent sans progression au cours des 2 dernières années, et jugé par l'investigateur comme présentant un faible risque de progression supplémentaire pendant la durée de l'étude et du suivi
  • la seule malignité antérieure était un cancer cervical in situ et/ou un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau
• Utilisation prévue d'ATG ou d'alemtuzumab dans le régime de conditionnement
• Utilisation prévue de perfusions de leucocytes de donneur prophylactiques
• Utilisation antérieure de ruxolitinib
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (c'est-à-dire, modulateurs de PD1, PDL1, CTLA4) dans les six (6) mois précédant le conditionnement
• Antécédents de syndrome du QT long congénital