一项评估西尼莫德在中国中重度系统性红斑狼疮成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的临床研究

纳入标准：

1. 在签署知情同意书前，签署并注明日期的ICF。
2. 签署ICF时年龄在18至75岁（含）之间的中国男性和女性参与者。
3. 根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会标准，在筛选前至少6个月被诊断为SLE。

4. mSLEDAI-2K评分≥6且临床mSLEDAI-2K评分≥4，其中肌肉骨骼或皮肤黏膜表现（即肌炎、关节炎、皮疹、脱发、黏膜溃疡）至少占2分。

   注：mSLEDAI-2K评分不包括“白细胞减少”。临床mSLEDAI-2K是mSLEDAI-2K评估分数，不包括血尿、蛋白尿、脓尿、尿管型、补体降低、DNA结合增加和血小板减少所对应的分数。

5. 在0至3分的视觉模拟量表上，PGA评分≥1.0。

6. 目前正在接受以下一种或多种SLE背景药物治疗：

   • 抗疟药：（≤400毫克/天羟氯喹，≤500毫克/天氯喹，≤100毫克/天奎纳克林），
   • 霉酚酸酯（≤2克/天）/霉酚酸（≤1.44克/天），
   • 硫唑嘌呤（≤2毫克/千克/天），
   • 甲氨蝶呤（≤25毫克/周），

   • 口服皮质类固醇（OCS）：

     • 如果OCS是唯一的SLE背景药物：

       ≥7.5毫克/天且≤30毫克/天泼尼松或等效剂量。

     • 如果OCS不是唯一的SLE背景药物：

       • 30毫克/天泼尼松或等效剂量。
   • 贝利尤单抗（≤10毫克/千克每4周静脉注射[i.v.]或≤200毫克/周皮下注射[s.c.]）。
   • 泰它西普（≤240毫克/周皮下注射）。抗疟药、霉酚酸酯、霉酚酸、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、贝利尤单抗或泰它西普的治疗必须在筛选前至少90天开始。

   OCS的治疗必须在筛选前至少30天开始。

7. 对于有生育能力的女性（WoCBP）：

   • 筛选时血清妊娠试验阴性。
   • 同意从第1天至研究治疗结束后6个月内每月进行尿液妊娠试验。
   • 同意从筛选（访视1）至研究治疗结束后6个月内使用高效避孕方法。
8. 在第1天给药前，临床mSLEDAI-2K评分≥4，其中肌肉骨骼或皮肤黏膜表现（即肌炎、关节炎、皮疹、脱发、黏膜溃疡）至少占2分。
9. 在第1天给药前，在0至3分的视觉模拟量表上，PGA评分≥1.0。

10. 在第1天给药前，存在以下至少一种活动性SLE血清学证据的生物标志物（通过中心实验室测量的筛选样本）：

    • 抗dsDNA抗体高于正常值。
    • 抗核抗体（ANA）滴度至少为1:160。
    • 抗Smith（抗Sm）抗体高于正常值。

11. 在第1天给药前，目前正在接受以下一种或多种SLE背景药物治疗，且必须在第1天前至少稳定30天（OCS除外，其必须在第1天前至少稳定15天）：

    • 抗疟药（≤400毫克/天羟氯喹，≤500毫克/天氯喹，≤100毫克/天奎纳克林），
    • 霉酚酸酯（≤2克/天）/霉酚酸（≤1.44克/天），
    • 硫唑嘌呤（≤2毫克/千克/天），
    • 甲氨蝶呤（≤25毫克/周），

    • OCS：

      • 如果OCS是唯一的SLE背景药物：

        • 7.5毫克/天且≤30毫克/天泼尼松或等效剂量。

      • 如果OCS不是唯一的SLE背景药物：

        • 30毫克/天泼尼松或等效剂量。

    • 贝利尤单抗（≤10毫克/千克每4周静脉注射或

      ≤200毫克/周皮下注射）；

    • 泰它西普（≤240毫克/周皮下注射）。
12. 在第1天给药前，WoCBP必须进行尿液妊娠试验且结果为阴性。

排除标准：

1. 怀孕、计划在本研究中最后一次服用cenerimod后6个月内怀孕或哺乳的女性。
2. 活动性严重SLE驱动的肾脏疾病（筛选前90天内或筛选期间），研究者判断，方案指定的SLE背景治疗不足，需要使用更积极的治疗方法或方案不允许的其他治疗。
3. 根据中心评估，筛选评估时尿蛋白/肌酐比值>3000毫克/克（即>339.45毫克/毫摩尔）。

4. 严重活动性中枢神经系统狼疮或活动性严重或不稳定的神经精神性SLE，包括但不限于：无菌性脑膜炎；脑血管炎；脊髓病；脱髓鞘综合征（上行性、横贯性、急性炎症性脱髓鞘性多神经根病）；急性意识模糊状态；意识水平受损；精神病；急性中风或中风综合征；颅神经病变；癫痫持续状态；小脑性共济失调；或多发性单神经炎：

   • 导致参与者无法完全理解ICF；或
   • 研究者/代表认为，方案指定的标准护理不足，需要使用更积极的治疗方法，例如添加静脉注射环磷酰胺和/或大剂量静脉注射脉冲皮质类固醇（CS）治疗或方案不允许的其他治疗。
5. 严重形式的血管炎（例如，视网膜血管炎、冠状动脉血管炎、肺血管炎、肠系膜血管炎），需要在筛选前90天内或筛选期间进行全身免疫抑制治疗。
6. 诊断为混合性结缔组织病或有任何SLE与银屑病、类风湿关节炎、侵蚀性关节炎、硬皮病、自身免疫性肝炎或未控制的自身免疫性甲状腺疾病重叠综合征的病史。
7. 有Mobitz II型或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、症状性心动过缓或与心脏疾病相关的晕厥病史或存在。
8. 在筛选前6个月内经历过心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、血管血栓形成、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或纽约心脏协会III/IV级心力衰竭（见附录14）的参与者。
9. 在筛选时或第1天研究治疗给药前，通过12导联心电图测量的静息心率<50次/分钟。
10. 在筛选时或第1天研究治疗给药前，QTcF间期延长>470毫秒（女性）/ >450毫秒（男性）。
11. 根据筛选时或筛选前6个月内进行的病史、肺功能和胸部X光（或根据当地指南的CT扫描），有严重呼吸系统疾病或肺纤维化的病史或存在。
12. 有临床相关支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病病史，且在筛选前6个月内需要口服或肠胃外CS治疗总计超过2周。
13. 与活动性结核病（TB）患者有家庭接触，且未接受适当且有记录的TB预防措施。

14. 有活动性TB或潜伏性TB的证据

    1. 活动性TB：有活动性TB的证据，本研究定义为以下情况：

       • 病史、临床特征和筛选时异常的胸部X光表明存在TB。
       • 干扰素γ释放试验（IGRA）：如果测试结果不是阴性且存在活动性TB的临床证据，参与者将被排除在研究之外。

       例外1：有活动性TB病史的参与者，如果有适当治疗的记录证据，自治疗完成后无再次接触史，无活动性TB的临床特征，且筛选时胸部X光无活动性TB证据，如果满足其他入选标准，可以入组。此类参与者不需要进行IGRA测试，但必须在筛选时进行胸部X光检查（即，不接受过去6个月内进行的胸部影像）。

    2. 潜伏性TB：有未治疗/不充分或不适当治疗的潜伏性TB的证据，本研究定义为以下情况：

       • IGRA测试结果不是阴性，无与活动性TB一致的临床特征，且筛选时胸部X光无活动性TB证据；
       • 如果IGRA测试结果阳性，参与者将被视为有潜伏性TB。如果测试结果不是阴性，可以在初始值后约2周内重复测试一次。如果重复测试结果再次不是阴性，参与者将被视为有潜伏性TB（为本研究目的）。

    例外2：有潜伏性TB病史的参与者，如果有适当治疗的记录证据，自治疗完成后无再次接触史，无活动性TB的临床特征，且筛选时胸部X光无活动性TB证据，如果满足其他入选标准，可以入组。此类参与者不需要进行IGRA测试，但必须在筛选时进行胸部X光检查（即，不接受过去6个月内进行的胸部影像）。

15. 根据研究者判断，存在具有临床关注性的持续细菌、病毒、寄生虫或真菌感染，或存在以下任何情况：

    • 在筛选前8周内有临床意义的慢性感染（例如，骨髓炎、支气管扩张等）（允许慢性指甲感染）。
    • 任何需要住院治疗或静脉注射抗感染药物且在筛选前至少4周未完成治疗的感染。

16. 甲型、乙型、丙型和戊型肝炎血清学标志物阳性，表明急性或慢性感染：

    • 抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白M（IgM）。
    • 乙型肝炎表面抗原。
    • 抗丙型肝炎病毒（HCV）IgG或IgM（如果IgM和/或IgG阳性，需通过HCV-RNA聚合酶链反应评估确认，如果该评估为阴性，参与者可以入组）。
    • 抗戊型肝炎病毒（HEV）IgG或IgM（如果IgM和/或IgG阳性，需通过HEV-RNA聚合酶链反应确认，如果该评估为阴性，参与者可以入组）。
17. 有先天性或获得性严重免疫缺陷或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或HIV检测阳性的参与者。
18. 水痘-带状疱疹病毒IgG抗体检测阴性。
19. 有恶性肿瘤病史或存在（手术切除且无复发的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈癌除外）、淋巴增生性疾病或筛选前10年内有全淋巴照射史的参与者。
20. 有同种异体骨髓或实体器官移植病史或存在。
21. 在筛选期间通过光学相干断层扫描（OCT）检测到黄斑水肿或活动性葡萄膜炎。
22. 记录在案的血糖控制不佳的糖尿病（即，根据中心实验室报告，筛选时糖化血红蛋白>8.0%，或根据研究者判断，血糖控制/治疗依从性不稳定）或研究者评估的伴有器官受累的糖尿病，如糖尿病肾病或视网膜病变。
23. 有慢性肝脏或胆道疾病病史（Gilbert综合征除外）或丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶>3×正常值上限或总胆红素>1.5×正常值上限（除非在已知Gilbert综合征的情况下）的参与者。

24. 筛选评估时显著的血液学异常：

    • 淋巴细胞计数<500/μL（0.5×10^9/L）；
    • 血红蛋白<7克/分升；
    • 白细胞计数<2000/μL（2.0×10^9/L）或
    • 血小板<25,000/μL（25×10^9/L）。
25. 估计肾小球滤过率<15毫升/分钟/1.73平方米。

26. 在第1天前15天或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受以下药物治疗：

    • β受体阻滞剂、地尔硫䓬、维拉帕米、地高辛、洋地黄毒苷或任何其他抗心律失常或降低心率的全身治疗。
    • 已知有尖端扭转型室性心动过速风险的QT延长药物，无论适应症如何。

27. 在第1天前30天或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受以下药物治疗：

    • 环磷酰胺、环孢素、voclosporin、他克莫司、西罗莫司等。
    • 脉冲甲基强的松龙。
    • 活疫苗接种。
28. 在第1天前6周内关节内、肌肉内或静脉注射CS。

29. 在第1天前90天或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受以下药物治疗：

    • 来氟米特。
    • 静脉注射免疫球蛋白。
30. 在第1天前90天或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受任何研究药物治疗。
31. 在第1天前12个月内接受B细胞耗竭生物制剂（例如，利妥昔单抗或奥瑞珠单抗）或生物免疫抑制剂（例如，抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素-[IL]1、抗IL-6疗法）治疗。
32. 在第1天前6个月内接受anifrolumab治疗。

33. 在筛选前任何时间接受以下任何药物治疗：

    • 阿仑单抗。
    • 鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂（例如，芬戈莫德）。
    • 先前在任何涉及cenerimod的试验中被随机分配至cenerimod或安慰剂的参与者。
34. 根据研究者判断，近期有临床意义的药物或酒精滥用。
35. 已知对S1P受体调节剂或cenerimod制剂中的任何辅料过敏。
36. 任何其他临床相关的医疗状况，如果参与者参加研究会使其处于风险中，或任何其他可能混淆疾病活动度评估的疾病。
37. 在筛选时或第1天体重<40千克的参与者。