Um Estudo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do Cenerimod em Participantes Chineses Adultos com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) de Moderado a Grave

Critérios de Inclusão:

1. Assinatura e data do consentimento informado (CI) antes de qualquer procedimento obrigatório do estudo.
2. Participantes chineses do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do CI.
3. Diagnóstico de LES feito pelo menos 6 meses antes do Rastreamento, de acordo com os Critérios da Liga Europeia Contra o Reumatismo / Colégio Americano de Reumatologia de 2019.

4. Pontuação mSLEDAI-2K ≥ 6 e pontuação clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 com pelo menos 2 pontos para manifestações musculoesqueléticas ou mucocutâneas (ou seja, miosite, artrite, erupção cutânea, alopecia, úlceras mucosas).

   Nota: A pontuação mSLEDAI-2K não inclui "leucopenia". A pontuação clínica mSLEDAI-2K é a pontuação de avaliação mSLEDAI-2K sem a inclusão de pontos atribuíveis a hematúria, proteinúria, piúria, cilindros urinários, complemento baixo, ligação de ADN aumentada e trombocitopenia.

5. Pontuação PGA ≥ 1,0 numa EVA de 0 a 3.

6. Atualmente tratado com um ou mais dos seguintes medicamentos de base para LES:

   • Antimaláricos: (≤ 400 mg/dia de hidroxicloroquina, ≤ 500 mg/dia de cloroquina, ≤ 100 mg/dia de quinacrina),
   • Micofenolato de mofetilo (≤ 2 g/dia) / ácido micofenólico (≤ 1,44 g/dia),
   • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/dia),
   • Metotrexato (≤ 25 mg/semana),

   • Corticosteroide(s) oral(is) (OCS):

     • Se o OCS for o único medicamento de base para LES:

       ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.

     • Se o OCS não for o único medicamento de base para LES:

       • ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.
   • Belimumabe (≤ 10 mg/kg a cada 4 semanas por via intravenosa [i.v.] ou ≤ 200 mg/semana por via subcutânea [s.c.]).
   • Telitacicepte (≤ 240 mg/semana por via subcutânea). O tratamento com antimaláricos, micofenolato de mofetilo, ácido micofenólico, azatioprina, metotrexato, belimumabe ou telitacicepte deve ter sido iniciado pelo menos 90 dias antes do Rastreamento.

   O tratamento com OCS deve ter sido iniciado pelo menos 30 dias antes do Rastreamento.

7. Para mulheres em idade fértil (WoCBP):

   • Teste de gravidez no soro negativo no Rastreamento.
   • Concordância em realizar testes de gravidez na urina mensais desde o Dia 1 até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
   • Concordância em usar um método de contraceção altamente eficaz desde o Rastreamento (Visita 1) até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
8. No Dia 1 antes da administração, uma pontuação clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 com pelo menos 2 pontos para manifestações musculoesqueléticas ou mucocutâneas (ou seja, miosite, artrite, erupção cutânea, alopecia, úlceras mucosas).
9. No Dia 1 antes da administração, pontuação PGA ≥ 1,0 numa EVA de 0 a 3.

10. No Dia 1 antes da administração, presença de pelo menos um dos seguintes biomarcadores de evidência sorológica de LES ativo (numa amostra de Rastreamento medida pelo laboratório central):

    • Anticorpos anti-dsDNA elevados acima do normal.
    • Anticorpos antinucleares (ANA) com um título de pelo menos 1:160.
    • Anticorpo anti-Smith (anti-Sm) elevado acima do normal.

11. No Dia 1 antes da administração, atualmente tratado com um ou mais dos seguintes medicamentos de base para LES que devem estar estáveis pelo menos 30 dias antes do Dia 1 (exceto OCS, que deve estar estável pelo menos 15 dias antes do Dia 1):

    • Antimaláricos (≤ 400 mg/dia de hidroxicloroquina, ≤ 500 mg/dia de cloroquina, ≤ 100 mg/dia de quinacrina),
    • Micofenolato de mofetilo (≤ 2 g/dia) / ácido micofenólico (≤ 1,44 g/dia),
    • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/dia),
    • Metotrexato (≤ 25 mg/semana),

    • OCS:

      • Se o OCS for o único medicamento de base para LES:

        • ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.

      • Se o OCS não for o único medicamento de base para LES:

        • ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.

    • Belimumabe (≤ 10 mg/kg a cada 4 semanas i.v. ou

      ≤ 200 mg/semana s.c.);

    • Telitacicepte (≤ 240 mg/semana por via subcutânea).
12. No Dia 1 antes da administração, WoCBP devem ter um teste de gravidez na urina negativo.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas, a planear engravidar até 6 meses após a última dose de cenerimod neste estudo, ou mulheres a amamentar.
2. Doença renal grave ativa impulsionada por LES (dentro de 90 dias antes do Rastreamento ou durante o Rastreamento) onde, no julgamento do investigador, a terapia de base para LES especificada no protocolo é insuficiente e o uso de uma abordagem terapêutica mais agressiva ou outros tratamentos não permitidos no protocolo é indicado.
3. Razão proteína/creatinina na urina > 3000 mg/g (ou seja, > 339,45 mg/mmol) na avaliação de Rastreamento com base na avaliação central.

4. Lúpus do sistema nervoso central ativo grave ou neuropsiquiátrico grave ou instável ativo, incluindo mas não limitado a: meningite asséptica; vasculite cerebral; mielopatia; síndromes de desmielinização (poliradiculopatia desmielinizante inflamatória aguda ascendente, transversa); estado confusional agudo; nível de consciência prejudicado; psicose; acidente vascular cerebral agudo ou síndrome de acidente vascular cerebral; neuropatia craniana; estado epilético; ataxia cerebelar; ou mononeurite múltipla:

   • Que tornaria o participante incapaz de compreender totalmente o CI. ou
   • Onde, na opinião do investigador/delegado, o padrão de cuidados especificado no protocolo é insuficiente e o uso de uma abordagem terapêutica mais agressiva, como adicionar ciclofosfamida i.v. e/ou terapia de pulso com corticosteroides (CS) i.v. em alta dose ou outros tratamentos não permitidos no protocolo é indicado.
5. Formas graves de vasculite (por exemplo, vasculite retiniana, vasculite coronária, vasculite pulmonar, vasculite mesentérica) que requerem tratamento imunossupressor sistémico dentro de 90 dias antes do Rastreamento ou durante o Rastreamento.
6. Diagnóstico de doença mista do tecido conjuntivo ou qualquer histórico de síndromes de sobreposição de LES com psoríase, artrite reumatoide, artrite erosiva, esclerodermia, hepatite autoimune ou doença da tiroide autoimune não controlada.
7. Histórico ou presença de bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II ou de terceiro grau, síndrome do seio doente, bradicardia sintomática ou síncope associada a distúrbios cardíacos.
8. Participantes que sofreram enfarte do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, trombose vascular, insuficiência cardíaca descompensada que requer hospitalização, ou insuficiência cardíaca definida pela Classe III/IV da Associação do Coração de Nova Iorque (ver Apêndice 14) dentro de 6 meses antes do Rastreamento.
9. Frequência cardíaca (FC) em repouso < 50 batimentos por minuto medida pelo ECG de 12 derivações no Rastreamento ou no Dia 1 antes da administração do tratamento do estudo.
10. Intervalo QTcF elevado > 470 ms (mulheres) / > 450 ms (homens) no Rastreamento ou no Dia 1 antes da administração do tratamento do estudo.
11. Histórico ou presença de doença respiratória grave ou fibrose pulmonar, com base na história clínica, função pulmonar e radiografia de tórax (ou TC de acordo com as diretrizes locais), realizada no Rastreamento ou dentro de 6 meses antes do Rastreamento.
12. Histórico de asma brônquica clinicamente relevante ou doença pulmonar obstrutiva crónica que tenha requerido tratamento com CS oral ou parenteral por mais de um total de 2 semanas nos últimos 6 meses antes do Rastreamento.
13. Ter tido contacto doméstico com uma pessoa com Tuberculose (TB) ativa e não ter recebido profilaxia apropriada e documentada para TB.

14. Ter evidência de TB ativa ou TB latente

    1. TB ativa: Ter evidência de TB ativa, definida neste estudo como o seguinte:

       • Histórico médico, características clínicas e radiografia de tórax anormal no Rastreamento indicando a presença de TB.
       • Ensaio de libertação de interferão gama (IGRA): os participantes são excluídos do estudo se o teste não for negativo e houver evidência clínica de TB ativa.

       Exceção 1: participantes com histórico de TB ativa que tenham evidência documentada de tratamento apropriado, não tenham histórico de reexposição desde que o tratamento foi concluído, não tenham características clínicas de TB ativa e tenham uma radiografia de tórax de Rastreamento sem evidência de TB ativa podem ser inscritos se outros critérios de entrada forem atendidos. Tais participantes não seriam obrigados a realizar o teste IGRA, mas devem ter uma radiografia de tórax no Rastreamento (ou seja, imagens do tórax realizadas nos últimos 6 meses não serão aceites).

    2. TB latente: Ter evidência de TB latente não tratada/inadequadamente ou inadequadamente tratada, definida neste estudo como o seguinte:

       • Um teste IGRA que não seja negativo, sem características clínicas consistentes com TB ativa, e uma radiografia de tórax sem evidência de TB ativa no Rastreamento;
       • Se os resultados do teste IGRA forem positivos, o participante será considerado como tendo TB latente. Se o teste não for negativo, o teste pode ser repetido uma vez dentro de aproximadamente 2 semanas do valor inicial. Se os resultados do teste repetido novamente não forem negativos, o participante será considerado como tendo TB latente (para fins deste estudo).

    Exceção 2: participantes com histórico de TB latente que tenham evidência documentada de tratamento apropriado, não tenham histórico de reexposição desde que o tratamento foi concluído, não tenham características clínicas de TB ativa e tenham uma radiografia de tórax de Rastreamento sem evidência de TB ativa podem ser inscritos se outros critérios de entrada forem atendidos. Tais participantes não seriam obrigados a realizar o teste IGRA, mas devem ter uma radiografia de tórax no Rastreamento (ou seja, imagens do tórax realizadas nos últimos 6 meses não serão aceites).

15. Infeção bacteriana, viral, parasitária ou fúngica em curso que seja de preocupação clínica de acordo com o investigador ou qualquer uma das seguintes:

    • Infeção crónica clinicamente significativa (por exemplo, osteomielite, bronquiectasias, etc.) dentro de 8 semanas antes do Rastreamento (infeções crónicas nas unhas são permitidas).
    • Qualquer infeção que requeira hospitalização ou tratamento com anti-infeciosos i.v. não concluído pelo menos 4 semanas antes do Rastreamento.

16. Resultados positivos para marcadores sorológicos de hepatite A, B, C e E indicando infeção aguda ou crónica:

    • Anticorpo imunoglobulina M (IgM) anti-vírus da hepatite A (HAV).
    • Antigénio de superfície da hepatite B.
    • Anticorpo IgG ou IgM anti-vírus da hepatite C (HCV) (se IgM e/ou IgG positivo, a confirmar por avaliação de reação em cadeia da polimerase HCV-RNA, e se esta avaliação for negativa, o participante pode ser inscrito).
    • Anticorpo IgG ou IgM anti-vírus da hepatite E (HEV) (se IgM e/ou IgG positivo, a confirmar por reação em cadeia da polimerase HEV-RNA, e se esta avaliação for negativa, o participante pode ser inscrito).
17. Participantes que tenham imunodeficiência congénita ou adquirida grave ou infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou teste VIH positivo.
18. Teste de anticorpo IgG negativo para o vírus varicela-zoster.
19. Histórico ou presença de malignidade (exceto carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma de células escamosas ou carcinoma cervical excisados cirurgicamente e não recorrentes), doença linfoproliferativa ou histórico de irradiação linfoide total dentro de 10 anos antes do Rastreamento.
20. Histórico ou presença de transplante de medula óssea ou órgão sólido homólogo (alogénico).
21. Presença de edema macular ou uveíte ativa detetada por tomografia de coerência ótica (OCT) durante o Rastreamento.
22. Diabetes mellitus mal controlado documentado (ou seja, hemoglobina glicada > 8,0% no Rastreamento conforme relatado pelo laboratório central ou controlo/aderência ao tratamento de açúcar no sangue instável conforme julgamento do investigador) ou diabetes mellitus complicado com envolvimento de órgãos, como nefropatia ou retinopatia diabética avaliada pelo investigador.
23. Histórico de doença hepática ou biliar crónica (exceto Síndrome de Gilbert) ou participantes com alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 3 × limite superior do normal ou bilirrubina total > 1,5 × limite superior do normal (a menos que no contexto de Síndrome de Gilbert conhecida).

24. Anomalia hematológica significativa na avaliação de rastreamento:

    • Contagem de linfócitos < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobina < 7 g/dL;
    • Contagem de glóbulos brancos < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) ou
    • Plaquetas < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Taxa de filtração glomerular estimada < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 15 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes do Dia 1:

    • β-bloqueadores, diltiazem, verapamil, digoxina, digitoxina, ou qualquer outra terapia sistémica antiarrítmica ou redutora da FC.
    • Drogas que prolongam o QT com risco conhecido de torsades de pointes independentemente da indicação.

27. Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes do Dia 1:

    • Ciclofosfamida, ciclosporina, voclosporina, tacrolimus, sirolimus, etc.
    • Pulso de metilprednisolona.
    • Vacinação com vacinas vivas.
28. CS intra-articular, intramuscular ou i.v. dentro de 6 semanas antes do Dia 1.

29. Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes do Dia 1:

    • Leflunomida.
    • Imunoglobulinas i.v.
30. Tratamento com qualquer agente investigacional dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes do Dia 1.
31. Tratamento com agentes biológicos depletores de células B (por exemplo, rituximab ou ocrelizumab) ou agentes imunossupressores biológicos (por exemplo, anti-fator de necrose tumoral, anti-interleucina- [IL]1, terapias anti-IL-6), dentro de 12 meses antes do Dia 1.
32. Tratamento com anifrolumab dentro de 6 meses antes do Dia 1.

33. Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos em qualquer momento antes do Rastreamento:

    • Alemtuzumab.
    • Moduladores do recetor de esfingosina-1-fosfato (S1P) (por exemplo, fingolimod).
    • Participantes previamente randomizados para cenerimod ou placebo em qualquer ensaio envolvendo cenerimod.
34. Abuso recente clinicamente significativo de drogas ou álcool conforme julgamento do investigador.
35. Alergia conhecida a moduladores do recetor S1P ou a qualquer excipiente da formulação de cenerimod.
36. Qualquer outra condição médica clinicamente relevante que colocasse o participante em risco se participasse no estudo, ou quaisquer outras doenças que possam confundir as avaliações da atividade da doença.
37. Participantes com peso corporal < 40 kg no Rastreamento ou Dia 1.