Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van Cenerimod bij volwassen Chinese deelnemers met matig tot ernstig systemische lupus erythematosus (SLE)

Inclusiecriteria:

1. Getekend en gedateerd ICF voorafgaand aan elke studieverplichte procedure.
2. Mannelijke en vrouwelijke Chinese deelnemers in de leeftijd van 18 tot 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Diagnose SLE gesteld ten minste 6 maanden voor Screening, volgens de 2019 European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology Criteria.

4. Een mSLEDAI-2K-score ≥ 6 en een klinische mSLEDAI-2K-score ≥ 4 met ten minste 2 punten voor musculoskeletale of mucocutane manifestaties (d.w.z. myositis, artritis, huiduitslag, alopecia, mucosale ulcera).

   Opmerking: De mSLEDAI-2K-score omvat niet "leukopenie". De klinische mSLEDAI-2K is de mSLEDAI-2K-beoordelingsscore zonder de punten die toe te schrijven zijn aan hematurie, proteïnurie, pyurie, urinesediment, laag complement, verhoogde DNA-binding en trombocytopenie.

5. PGA-score ≥ 1,0 op een 0 tot 3 VAS.

6. Momenteel behandeld met een of meer van de volgende SLE-achtergrondmedicatie:

   • Antimalariamiddelen: (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/dag chloroquine, ≤ 100 mg/dag quinacrine),
   • Mycofenolaat mofetil (≤ 2 g/dag) / mycofenolzuur (≤ 1,44 g/dag),
   • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/dag),
   • Methotrexaat (≤ 25 mg/week),

   • Orale corticosteroid(en) (OCS):

     • Als OCS de enige SLE-achtergrondmedicatie is:

       ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.

     • Als OCS niet de enige SLE-achtergrondmedicatie is:

       • ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg elke 4 weken intraveneus [i.v.] of ≤ 200 mg/week subcutaan [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/week subcutaan). Behandeling met antimalariamiddelen, mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, azathioprine, methotrexaat, belimumab of telitacicept moet ten minste 90 dagen voor Screening zijn gestart.

   Behandeling met OCS moet ten minste 30 dagen voor Screening zijn gestart.

7. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP):

   • Negatieve serumzwangerschapstest bij Screening.
   • Overeenkomst om maandelijkse urinetesten voor zwangerschap uit te voeren vanaf Dag 1 tot 6 maanden na beëindiging van de studiebehandeling.
   • Overeenkomst om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf Screening (Bezoek 1) tot 6 maanden na beëindiging van de studiebehandeling.
8. Op Dag 1 voor dosering, een klinische mSLEDAI-2K-score ≥ 4 met ten minste 2 punten voor musculoskeletale of mucocutane manifestaties (d.w.z. myositis, artritis, huiduitslag, alopecia, mucosale ulcera).
9. Op Dag 1 voor dosering, PGA-score ≥ 1,0 op een 0 tot 3 VAS.

10. Op Dag 1 voor dosering, aanwezigheid van ten minste een van de volgende biomarkers van serologisch bewijs van actieve SLE (in een Screening-monster zoals gemeten door het centrale laboratorium):

    • Anti-dsDNA-antilichamen verhoogd boven normaal.
    • Antinucleaire antilichamen (ANA) met een titer van ten minste 1:160.
    • Anti-Smith (anti-Sm) antilichaam verhoogd boven normaal.

11. Op Dag 1 voor dosering, momenteel behandeld met een of meer van de volgende SLE-achtergrondmedicaties die ten minste 30 dagen voor Dag 1 stabiel moeten zijn (behalve OCS, dat ten minste 15 dagen voor Dag 1 stabiel moet zijn):

    • Antimalariamiddelen (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/dag chloroquine, ≤ 100 mg/dag quinacrine),
    • Mycofenolaat mofetil (≤ 2 g/dag) / mycofenolzuur (≤ 1,44 g/dag),
    • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/dag),
    • Methotrexaat (≤ 25 mg/week),

    • OCS:

      • Als OCS de enige SLE-achtergrondmedicatie is:

        • ≥ 7,5 mg/dag en ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.

      • Als OCS niet de enige SLE-achtergrondmedicatie is:

        • ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg elke 4 weken i.v. of

      ≤ 200 mg/week s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/week subcutaan).
12. Op Dag 1 voor dosering, WoCBP moet een negatieve urinezwangerschapstest hebben.

Exclusiecriteria:

1. Zwangere vrouwen, vrouwen die van plan zijn zwanger te worden tot 6 maanden na de laatste dosis cenerimod in deze studie, of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Actieve ernstige SLE-gedreven nierziekte (binnen 90 dagen voor Screening of tijdens Screening) waarbij, naar het oordeel van de onderzoeker, protocolgespecificeerde SLE-achtergrondtherapie onvoldoende is en het gebruik van een agressievere therapeutische aanpak of andere behandelingen die niet in het protocol zijn toegestaan, geïndiceerd is.
3. Urine-eiwit/creatinine-ratio > 3000 mg/g (d.w.z. > 339,45 mg/mmol) bij Screening-beoordeling gebaseerd op centrale beoordeling.

4. Ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel of actieve ernstige of instabiele neuropsychiatrische SLE, waaronder maar niet beperkt tot: aseptische meningitis; cerebrale vasculitis; myelopathie; demyeliniserende syndromen (oplopend, transversaal, acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculopathie); acute verwarde toestand; verminderd bewustzijn; psychose; acuut herseninfarct of herseninfarct-syndroom; craniale neuropathie; status epilepticus; cerebellaire ataxie; of mononeuritis multiplex:

   • Die de deelnemer onbekwaam zou maken om de ICF volledig te begrijpen. of
   • Waarbij, naar de mening van de onderzoeker/gedelegeerde, protocolgespecificeerde standaardzorg onvoldoende is en het gebruik van een agressievere therapeutische aanpak, zoals toevoeging van i.v. cyclofosfamide en/of hoge dosis i.v. puls corticosteroid (CS) therapie of andere behandelingen die niet in het protocol zijn toegestaan, geïndiceerd is.
5. Ernstige vormen van vasculitis (bijv. retinale vasculitis, coronairvasculitis, pulmonale vasculitis, mesenteriale vasculitis) die systemische immunosuppressieve behandeling vereisen binnen 90 dagen voor Screening of tijdens Screening.
6. Een diagnose van gemengde bindweefselziekte of enige voorgeschiedenis van overlap-syndromen van SLE met psoriasis, reumatoïde artritis, erosieve artritis, sclerodermie, auto-immuunhepatitis of ongecontroleerde auto-immuun schildklieraandoening.
7. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van Mobitz type II of derdegraads atrioventriculair blok, sick sinus-syndroom, symptomatische bradycardie of syncope geassocieerd met hartaandoeningen.
8. Deelnemers die een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, vasculaire trombose, gedecompenseerd hartfalen dat ziekenhuisopname vereist, of hartfalen gedefinieerd door de New York Heart Association Klasse III/IV (zie Bijlage 14) hebben ervaren binnen 6 maanden voor Screening.
9. Rusthartslag < 50 slagen per minuut zoals gemeten door het 12-afleidingen ECG bij Screening of op Dag 1 voorafgaand aan toediening van de studiebehandeling.
10. Een verlengd QTcF-interval van > 470 ms (vrouwen) / > 450 ms (mannen) bij Screening of op Dag 1 voorafgaand aan toediening van de studiebehandeling.
11. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ernstige respiratoire aandoening of longfibrose, gebaseerd op medische voorgeschiedenis, longfunctie en thoraxfoto (of CT-scan volgens lokale richtlijnen), uitgevoerd bij Screening of binnen 6 maanden voor Screening.
12. Voorgeschiedenis van klinisch relevante bronchiale astma of chronische obstructieve longziekte die behandeling met orale of parenterale CS vereiste voor meer dan in totaal 2 weken binnen de laatste 6 maanden voor Screening.
13. Huiselijk contact hebben gehad met een persoon met actieve tuberculose (TB) en geen passende en gedocumenteerde profylaxe voor TB hebben ontvangen.

14. Bewijs hebben van actieve TB of latente TB

    1. Actieve TB: Bewijs hebben van actieve TB, gedefinieerd in deze studie als het volgende:

       • Medische voorgeschiedenis, klinische kenmerken en abnormale thoraxfoto bij Screening die de aanwezigheid van TB aangeven.
       • IFN-gamma release assay (IGRA): deelnemers zijn uitgesloten van de studie als de test niet negatief is en er klinisch bewijs is van actieve TB.

       Uitzondering 1: deelnemers met een voorgeschiedenis van actieve TB die gedocumenteerd bewijs hebben van passende behandeling, geen voorgeschiedenis van herblootstelling hebben sinds hun behandeling is voltooid, geen klinische kenmerken van actieve TB hebben, en een Screening thoraxfoto hebben zonder bewijs van actieve TB, kunnen worden ingesloten als andere insluitingscriteria worden vervuld. Zulke deelnemers hoeven de IGRA-test niet te ondergaan, maar moeten wel een thoraxfoto hebben bij Screening (d.w.z. thoraxbeeldvorming uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden wordt niet geaccepteerd).

    2. Latente TB: Bewijs hebben van onbehandelde/onvoldoende of onjuist behandelde latente TB, gedefinieerd in deze studie als het volgende:

       • Een IGRA-test die niet negatief is, geen klinische kenmerken consistent met actieve TB, en een thoraxfoto zonder bewijs van actieve TB bij Screening;
       • Als de IGRA-testresultaten positief zijn, wordt de deelnemer beschouwd als latente TB. Als de test niet negatief is, kan de test eenmaal worden herhaald binnen ongeveer 2 weken na de initiële waarde. Als de herhaalde testresultaten opnieuw niet negatief zijn, wordt de deelnemer beschouwd als latente TB (voor de doeleinden van deze studie).

    Uitzondering 2: deelnemers met een voorgeschiedenis van latente TB die gedocumenteerd bewijs hebben van passende behandeling, geen voorgeschiedenis van herblootstelling hebben sinds hun behandeling is voltooid, geen klinische kenmerken van actieve TB hebben, en een Screening thoraxfoto hebben zonder bewijs van actieve TB, kunnen worden ingesloten als andere insluitingscriteria worden vervuld. Zulke deelnemers hoeven de IGRA-test niet te ondergaan, maar moeten wel een thoraxfoto hebben bij Screening (d.w.z. thoraxbeeldvorming uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden wordt niet geaccepteerd).

15. Lopende bacteriële, virale, parasitaire of schimmelinfectie die klinisch zorgwekkend is volgens de onderzoeker of een van de volgende:

    • Klinisch significante chronische infectie (bijv. osteomyelitis, bronchiëctasieën, etc.) binnen 8 weken voor Screening (chronische nagelinfecties zijn toegestaan).
    • Elke infectie die ziekenhuisopname vereist of behandeling met i.v. anti-infectiva niet ten minste 4 weken voor Screening is voltooid.

16. Positieve resultaten voor serologische markers voor hepatitis A, B, C en E die acute of chronische infectie aangeven:

    • Anti-hepatitis A-virus (HAV) immunoglobuline M (IgM).
    • Hepatitis B-oppervlakteantigeen.
    • Anti-hepatitis C-virus (HCV) IgG of IgM (indien positief IgM en/of IgG, te bevestigen door HCV-RNA polymerasekettingreactiebeoordeling, en indien deze beoordeling negatief is, kan de deelnemer worden ingesloten).
    • Anti-hepatitis E-virus (HEV) IgG of IgM (indien positief IgM en/of IgG, te bevestigen door HEV-RNA polymerasekettingreactie, en indien deze beoordeling negatief is, kan de deelnemer worden ingesloten).
17. Deelnemers die aangeboren of verworven ernstige immunodeficiëntie hebben of bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of positieve HIV-test hebben.
18. Negatieve IgG-antilichaamtest voor varicella-zostervirus.
19. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maligniteit (behalve chirurgisch verwijderd en niet-recidiverend cutaan basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of cervixcarcinoom), lymfoproliferatieve ziekte, of voorgeschiedenis van totale lymfoïde bestraling binnen 10 jaar voor Screening.
20. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van homologe (allogene) beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
21. Aanwezigheid van macula-oedeem of actieve uveïtis gedetecteerd door optische coherentietomografie (OCT) tijdens Screening.
22. Gedocumenteerd slecht gecontroleerde diabetes mellitus (d.w.z. geglyceerd hemoglobine > 8,0% bij Screening zoals gerapporteerd door het centrale laboratorium of instabiele bloedsuikercontrole/therapietrouw volgens het oordeel van de onderzoeker) of diabetes mellitus gecompliceerd met orgaanbetrokkenheid, zoals diabetische nefropathie of retinopathie zoals beoordeeld door de onderzoeker.
23. Voorgeschiedenis van chronische lever- of galwegziekte (anders dan het syndroom van Gilbert) of deelnemers met alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase > 3 × bovenste referentielimiet of totaal bilirubine > 1,5 × bovenste referentielimiet (tenzij in de context van bekend syndroom van Gilbert).

24. Significante hematologieafwijking bij screeningbeoordeling:

    • Lymfocytenaantal < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobine < 7 g/dL;
    • Witte bloedcellen aantal < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) of
    • Bloedplaatjes < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Behandeling met de volgende medicatie binnen 15 dagen of 5 halfwaardetijden van het medicijn (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan Dag 1:

    • β-blokkers, diltiazem, verapamil, digoxine, digitoxine, of enige andere anti-aritmische of hartslagverlagende systemische therapie.
    • QT-verlengende geneesmiddelen met bekend risico op torsade de pointes ongeacht indicatie.

27. Behandeling met de volgende medicatie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het medicijn (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan Dag 1:

    • Cyclofosfamide, ciclosporine, voclosporine, tacrolimus, sirolimus, etc.
    • Puls methylprednisolon.
    • Vaccinatie met levende vaccins.
28. Intra-articulaire, intramusculaire of i.v. CS binnen 6 weken voor Dag 1.

29. Behandeling met de volgende medicatie binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden van het medicijn (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan Dag 1:

    • Leflunomide.
    • i.v. immunoglobulines.
30. Behandeling met enig onderzoeksmiddel binnen 90 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan Dag 1.
31. Behandeling met B-celdepletieve biologische middelen (bijv. rituximab of ocrelizumab) of biologische immunosuppressiva (bijv. anti-tumornecrosefactor, anti-interleukine-[IL]1, anti-IL-6 therapieën), binnen 12 maanden voor Dag 1.
32. Behandeling met anifrolumab binnen 6 maanden voor Dag 1.

33. Behandeling met een van de volgende medicatie op enig moment voor Screening:

    • Alemtuzumab.
    • Sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptormodulatoren (bijv. fingolimod).
    • Deelnemers eerder gerandomiseerd naar cenerimod of placebo in enige studie met cenerimod.
34. Recente klinisch significante drugs- of alcoholmisbruik volgens het oordeel van de onderzoeker.
35. Bekende allergie voor S1P-receptormodulatoren of een van de hulpstoffen van de cenerimod-formulering.
36. Enige andere klinisch relevante medische aandoening die de deelnemer in gevaar zou brengen bij deelname aan de studie, of enige andere ziekten die de ziekteactiviteitsbeoordelingen kunnen verwarren.
37. Deelnemers met lichaamsgewicht < 40 kg bij Screening of Dag 1.