Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica del Cenerimod in partecipanti cinesi adulti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) da moderato a grave

Criteri di inclusione:

1. ICF firmato e datato prima di qualsiasi procedura obbligatoria dello studio.
2. Partecipanti cinesi di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF.
3. Diagnosi di LES effettuata almeno 6 mesi prima dello screening, secondo i Criteri 2019 della Lega Europea contro il Reumatismo/Collegio Americano di Reumatologia.

4. Punteggio mSLEDAI-2K ≥ 6 e punteggio clinico mSLEDAI-2K ≥ 4 con almeno 2 punti per manifestazioni muscoloscheletriche o mucocutanee (cioè miosite, artrite, rash, alopecia, ulcere mucose).

   Nota: Il punteggio mSLEDAI-2K non include "leucopenia". Il punteggio clinico mSLEDAI-2K è il punteggio di valutazione mSLEDAI-2K senza l'inclusione dei punti attribuibili a ematuria, proteinuria, piuria, cilindruria, complemento basso, aumento del legame del DNA e trombocitopenia.

5. Punteggio PGA ≥ 1,0 su una scala VAS da 0 a 3.

6. Attualmente in trattamento con uno o più dei seguenti farmaci di base per il LES:

   • Antimalarici: (≤ 400 mg/giorno di idrossiclorochina, ≤ 500 mg/giorno di clorochina, ≤ 100 mg/giorno di quinacrina),
   • Micofenolato mofetile (≤ 2 g/giorno)/acido micofenolico (≤ 1,44 g/giorno),
   • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/giorno),
   • Metotrexato (≤ 25 mg/settimana),

   • Corticosteroide(i) orale(i) (OCS):

     • Se l'OCS è l'unico farmaco di base per il LES:

       ≥ 7,5 mg/giorno e ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente.

     • Se l'OCS non è l'unico farmaco di base per il LES:

       • ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg ogni 4 settimane per via endovenosa [i.v.] o ≤ 200 mg/settimana per via sottocutanea [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/settimana per via sottocutanea). Il trattamento con antimalarici, micofenolato mofetile, acido micofenolico, azatioprina, metotrexato, belimumab o telitacicept deve essere iniziato almeno 90 giorni prima dello screening.

   Il trattamento con OCS deve essere iniziato almeno 30 giorni prima dello screening.

7. Per donne in età fertile (WoCBP):

   • Test di gravidanza sierico negativo allo screening.
   • Accordo a sottoporsi a test di gravidanza urinari mensili dal Giorno 1 fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento dello studio.
   • Accordo a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening (Visita 1) fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento dello studio.
8. Al Giorno 1 prima della somministrazione, un punteggio clinico mSLEDAI-2K ≥ 4 con almeno 2 punti per manifestazioni muscoloscheletriche o mucocutanee (cioè miosite, artrite, rash, alopecia, ulcere mucose).
9. Al Giorno 1 prima della somministrazione, punteggio PGA ≥ 1,0 su una scala VAS da 0 a 3.

10. Al Giorno 1 prima della somministrazione, presenza di almeno uno dei seguenti biomarcatori di evidenza sierologica di LES attivo (in un campione di screening misurato dal laboratorio centrale):

    • Anticorpi anti-dsDNA elevati al di sopra del normale.
    • Anticorpi antinucleo (ANA) con un titolo di almeno 1:160.
    • Anticorpi anti-Smith (anti-Sm) elevati al di sopra del normale.

11. Al Giorno 1 prima della somministrazione, attualmente in trattamento con uno o più dei seguenti farmaci di base per il LES che devono essere stabili per almeno 30 giorni prima del Giorno 1 (eccetto OCS, che deve essere stabile per almeno 15 giorni prima del Giorno 1):

    • Antimalarici (≤ 400 mg/giorno di idrossiclorochina, ≤ 500 mg/giorno di clorochina, ≤ 100 mg/giorno di quinacrina),
    • Micofenolato mofetile (≤ 2 g/giorno)/acido micofenolico (≤ 1,44 g/giorno),
    • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/giorno),
    • Metotrexato (≤ 25 mg/settimana),

    • OCS:

      • Se l'OCS è l'unico farmaco di base per il LES:

        • ≥ 7,5 mg/giorno e ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente.

      • Se l'OCS non è l'unico farmaco di base per il LES:

        • ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg ogni 4 settimane i.v. o ≤ 200 mg/settimana s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/settimana per via sottocutanea).
12. Al Giorno 1 prima della somministrazione, le WoCBP devono avere un test di gravidanza urinario negativo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza, che pianificano una gravidanza fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di cenerimod in questo studio, o donne in allattamento.
2. Malattia renale grave attiva guidata dal LES (entro 90 giorni prima dello screening o durante lo screening) in cui, a giudizio dello sperimentatore, la terapia di base per il LES specificata nel protocollo è insufficiente ed è indicato l'uso di un approccio terapeutico più aggressivo o di altri trattamenti non consentiti nel protocollo.
3. Rapporto proteine/creatinina urinarie > 3000 mg/g (cioè > 339,45 mg/mmol) alla valutazione di screening basata sulla valutazione centrale.

4. Lupus grave attivo del sistema nervoso centrale o LES neuropsichiatrico grave o instabile attivo, inclusi ma non limitati a: meningite asettica; vasculite cerebrale; mielopatia; sindromi demielinizzanti (poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta ascendente, trasversa); stato confusionale acuto; alterazione del livello di coscienza; psicosi; ictus acuto o sindrome da ictus; neuropatia cranica; stato epilettico; atassia cerebellare; o mononeurite multipla:

   • Che renderebbe il partecipante incapace di comprendere appieno l'ICF. o
   • In cui, a parere dello sperimentatore/delegato, lo standard di cura specificato dal protocollo è insufficiente ed è indicato l'uso di un approccio terapeutico più aggressivo, come l'aggiunta di ciclofosfamide i.v. e/o terapia corticosteroidea (CS) i.v. in boli ad alto dosaggio o altri trattamenti non consentiti nel protocollo.
5. Forme gravi di vasculite (es. vasculite retinica, vasculite coronarica, vasculite polmonare, vasculite mesenterica) che richiedono trattamento immunosoppressivo sistemico entro 90 giorni prima dello screening o durante lo screening.
6. Diagnosi di malattia mista del tessuto connettivo o qualsiasi storia di sindromi da sovrapposizione di LES con psoriasi, artrite reumatoide, artrite erosiva, sclerodermia, epatite autoimmune o malattia tiroidea autoimmune non controllata.
7. Storia o presenza di blocco atrioventricolare di Mobitz tipo II o di terzo grado, sindrome del seno malato, bradicardia sintomatica o sincope associata a disturbi cardiaci.
8. Partecipanti che hanno avuto infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi vascolare, scompenso cardiaco che richiede ospedalizzazione o insufficienza cardiaca definita dalla Classe III/IV della New York Heart Association (vedi Appendice 14) entro 6 mesi prima dello screening.
9. Frequenza cardiaca a riposo < 50 battiti al minuto misurata dall'ECG a 12 derivazioni allo screening o al Giorno 1 prima della somministrazione del trattamento dello studio.
10. Intervallo QTcF prolungato > 470 ms (femmine)/> 450 ms (maschi) allo screening o al Giorno 1 prima della somministrazione del trattamento dello studio.
11. Storia o presenza di malattia respiratoria grave o fibrosi polmonare, basata su anamnesi, funzione polmonare e radiografia del torace (o TC secondo linee guida locali), eseguite allo screening o entro 6 mesi prima dello screening.
12. Storia di asma bronchiale clinicamente rilevante o malattia polmonare ostruttiva cronica che ha richiesto trattamento con CS orali o parenterali per più di un totale di 2 settimane negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
13. Hanno avuto contatti domestici con una persona con tubercolosi (TB) attiva e non hanno ricevuto una profilassi appropriata e documentata per la TB.

14. Hanno evidenza di TB attiva o TB latente

    1. TB attiva: Hanno evidenza di TB attiva, definita in questo studio come segue:

       • Anamnesi, caratteristiche cliniche e radiografia del torace anomala allo screening che indicano la presenza di TB.
       • Saggio di rilascio dell'interferone gamma (IGRA): i partecipanti sono esclusi dallo studio se il test non è negativo e c'è evidenza clinica di TB attiva.

       Eccezione 1: partecipanti con storia di TB attiva che hanno documentazione di trattamento appropriato, nessuna storia di riesposizione dal completamento del trattamento, nessuna caratteristica clinica di TB attiva e una radiografia del torace di screening senza evidenza di TB attiva possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione. Tali partecipanti non sarebbero tenuti a sottoporsi al test IGRA, ma devono avere una radiografia del torace allo screening (cioè, immagini toraciche eseguite negli ultimi 6 mesi non saranno accettate).

    2. TB latente: Hanno evidenza di TB latente non trattata/inadeguatamente o inappropriatamente trattata, definita in questo studio come segue:

       • Un test IGRA che non è negativo, nessuna caratteristica clinica compatibile con TB attiva e una radiografia del torace senza evidenza di TB attiva allo screening;
       • Se i risultati del test IGRA sono positivi, il partecipante sarà considerato affetto da TB latente. Se il test non è negativo, il test può essere ripetuto una volta entro circa 2 settimane dal valore iniziale. Se i risultati del test ripetuto non sono di nuovo negativi, il partecipante sarà considerato affetto da TB latente (ai fini di questo studio).

    Eccezione 2: partecipanti con storia di TB latente che hanno documentazione di trattamento appropriato, nessuna storia di riesposizione dal completamento del trattamento, nessuna caratteristica clinica di TB attiva e una radiografia del torace di screening senza evidenza di TB attiva possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione. Tali partecipanti non sarebbero tenuti a sottoporsi al test IGRA, ma devono avere una radiografia del torace allo screening (cioè, immagini toraciche eseguite negli ultimi 6 mesi non saranno accettate).

15. Infezione batterica, virale, parassitaria o fungina in corso che è di preoccupazione clinica secondo lo sperimentatore o una delle seguenti:

    • Infezione cronica clinicamente significativa (es. osteomielite, bronchiectasie, ecc.) entro 8 settimane prima dello screening (sono consentite infezioni croniche delle unghie).
    • Qualsiasi infezione che richiede ospedalizzazione o trattamento con anti-infettivi i.v. non completato almeno 4 settimane prima dello screening.

16. Risultati positivi per marcatori sierologici per epatite A, B, C ed E che indicano infezione acuta o cronica:

    • Immunoglobulina M (IgM) anti-virus dell'epatite A (HAV).
    • Antigene di superficie dell'epatite B.
    • Immunoglobulina G (IgG) o IgM anti-virus dell'epatite C (HCV) (se IgM e/o IgG positive, da confermare con valutazione PCR HCV-RNA, e se questa valutazione è negativa, il partecipante può essere arruolato).
    • Immunoglobulina G (IgG) o IgM anti-virus dell'epatite E (HEV) (se IgM e/o IgG positive, da confermare con PCR HEV-RNA, e se questa valutazione è negativa, il partecipante può essere arruolato).
17. Partecipanti con immunodeficienza grave congenita o acquisita o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o test HIV positivo.
18. Test anticorpale IgG negativo per il virus della varicella-zoster.
19. Storia o presenza di neoplasia maligna (eccetto carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma a cellule squamose o carcinoma cervicale escissi chirurgicamente e non recidivanti), malattia linfoproliferativa o storia di irradiazione linfoide totale entro 10 anni prima dello screening.
20. Storia o presenza di trapianto di midollo osseo omologo (allogenico) o di organo solido.
21. Presenza di edema maculare o uveite attiva rilevata mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) durante lo screening.
22. Diabete mellito scarsamente controllato documentato (cioè emoglobina glicata > 8,0% allo screening come riportato dal laboratorio centrale o controllo glicemico/aderenza al trattamento instabile secondo il giudizio dello sperimentatore) o diabete mellito complicato da coinvolgimento d'organo, come nefropatia o retinopatia diabetica valutata dallo sperimentatore.
23. Storia di malattia epatica o biliare cronica (diversa dalla Sindrome di Gilbert) o partecipanti con alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 × limite superiore del normale o bilirubina totale > 1,5 × limite superiore del normale (a meno che nel contesto di Sindrome di Gilbert nota).

24. Anomalia ematologica significativa alla valutazione di screening:

    • Conteggio dei linfociti < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Emoglobina < 7 g/dL;
    • Conteggio dei globuli bianchi < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) o
    • Piastrine < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Trattamento con i seguenti farmaci entro 15 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo) prima del Giorno 1:

    • β-bloccanti, diltiazem, verapamil, digossina, digitossina o qualsiasi altra terapia sistemica antiaritmica o riducente la FC.
    • Farmaci che prolungano il QT con rischio noto di torsione di punta indipendentemente dall'indicazione.

27. Trattamento con i seguenti farmaci entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo) prima del Giorno 1:

    • Ciclofosfamide, ciclosporina, voclosporina, tacrolimus, sirolimus, ecc.
    • Metilprednisolone in bolo.
    • Vaccinazione con vaccini vivi.
28. CS intra-articolari, intramuscolari o i.v. entro 6 settimane prima del Giorno 1.

29. Trattamento con i seguenti farmaci entro 90 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo) prima del Giorno 1:

    • Leflunomide.
    • Immunoglobuline i.v.
30. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 90 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo) prima del Giorno 1.
31. Trattamento con agenti biologici che depletano le cellule B (es. rituximab o ocrelizumab) o agenti immunosoppressori biologici (es. anti-fattore di necrosi tumorale, anti-interleuchina-[IL]1, terapie anti-IL-6), entro 12 mesi prima del Giorno 1.
32. Trattamento con anifrolumab entro 6 mesi prima del Giorno 1.

33. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci in qualsiasi momento prima dello screening:

    • Alemtuzumab.
    • Modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) (es. fingolimod).
    • Partecipanti precedentemente randomizzati a cenerimod o placebo in qualsiasi studio che coinvolge cenerimod.
34. Abuso recente clinicamente significativo di droghe o alcol secondo il giudizio dello sperimentatore.
35. Allergia nota ai modulatori del recettore S1P o a qualsiasi eccipiente della formulazione di cenerimod.
36. Qualsiasi altra condizione medica clinicamente rilevante che metterebbe a rischio il partecipante se partecipasse allo studio, o qualsiasi altra malattia che possa confondere le valutazioni dell'attività di malattia.
37. Partecipanti con peso corporeo < 40 kg allo screening o al Giorno 1.