Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики ценеримода у взрослых китайских участников с умеренной и тяжелой системной красной волчанкой (СКВ)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное ИСП до выполнения любых процедур, требуемых исследованием.
2. Китайские участники мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания ИСП.
3. Диагноз СКВ, установленный не менее чем за 6 месяцев до Скрининга, согласно Критериям Европейской лиги против ревматизма / Американского колледжа ревматологии 2019 года.

4. Балл mSLEDAI-2K ≥ 6 и клинический балл mSLEDAI-2K ≥ 4, включая не менее 2 баллов за костно-мышечные или мукокутанные проявления (т.е. миозит, артрит, сыпь, алопеция, слизистые язвы).

   Примечание: Балл mSLEDAI-2K не включает "лейкопению". Клинический mSLEDAI-2K — это оценочный балл mSLEDAI-2K без включения баллов, приписываемых гематурии, протеинурии, пиурии, цилиндрам в моче, низкому комплементу, повышенному связыванию ДНК и тромбоцитопении.

5. Балл PGA ≥ 1,0 по ВАШ от 0 до 3.

6. В настоящее время получает лечение одним или несколькими из следующих фоновых препаратов для СКВ:

   • Антималярийные препараты: (≤ 400 мг/сут гидроксихлорохина, ≤ 500 мг/сут хлорохина, ≤ 100 мг/сут хининакрина),
   • Микофенолата мофетил (≤ 2 г/сут) / микофеноловая кислота (≤ 1,44 г/сут),
   • Азатиоприн (≤ 2 мг/кг/сут),
   • Метотрексат (≤ 25 мг/нед),

   • Пероральные кортикостероиды (ПКС):

     • Если ПКС является единственным фоновым препаратом для СКВ:

       ≥ 7,5 мг/сут и ≤ 30 мг/сут преднизона или эквивалента.

     • Если ПКС не является единственным фоновым препаратом для СКВ:

       • ≤ 30 мг/сут преднизона или эквивалента.
   • Белимумаб (≤ 10 мг/кг каждые 4 недели внутривенно [в/в] или ≤ 200 мг/нед подкожно [п/к]).
   • Телитацицепт (≤ 240 мг/нед подкожно). Лечение антималярийными препаратами, микофенолата мофетилом, микофеноловой кислотой, азатиоприном, метотрексатом, белимумабом или телитацицептом должно быть начато не менее чем за 90 дней до Скрининга.

   Лечение ПКС должно быть начато не менее чем за 30 дней до Скрининга.

7. Для женщин детородного возраста (ЖДВ):

   • Отрицательный тест на беременность в сыворотке на Скрининге.
   • Согласие проходить ежемесячные тесты на беременность по моче с Дня 1 до 6 месяцев после прекращения исследования.
   • Согласие использовать высокоэффективный метод контрацепции со Скрининга (Визит 1) до 6 месяцев после прекращения исследования.
8. На День 1 перед введением препарата, клинический балл mSLEDAI-2K ≥ 4, включая не менее 2 баллов за костно-мышечные или мукокутанные проявления (т.е. миозит, артрит, сыпь, алопеция, слизистые язвы).
9. На День 1 перед введением препарата, балл PGA ≥ 1,0 по ВАШ от 0 до 3.

10. На День 1 перед введением препарата, наличие по крайней мере одного из следующих биомаркеров серологического подтверждения активной СКВ (в образце Скрининга, измеренном центральной лабораторией):

    • Антитела к дцДНК выше нормы.
    • Антинуклеарные антитела (АНА) с титром не менее 1:160.
    • Антитела к Смиту (анти-Sm) выше нормы.

11. На День 1 перед введением препарата, в настоящее время получает лечение одним или несколькими из следующих фоновых препаратов для СКВ, которые должны быть стабильными не менее 30 дней до Дня 1 (за исключением ПКС, которые должны быть стабильными не менее 15 дней до Дня 1):

    • Антималярийные препараты (≤ 400 мг/сут гидроксихлорохина, ≤ 500 мг/сут хлорохина, ≤ 100 мг/сут хининакрина),
    • Микофенолата мофетил (≤ 2 г/сут) / микофеноловая кислота (≤ 1,44 г/сут),
    • Азатиоприн (≤ 2 мг/кг/сут),
    • Метотрексат (≤ 25 мг/нед),

    • ПКС:

      • Если ПКС является единственным фоновым препаратом для СКВ:

        • ≥ 7,5 мг/сут и ≤ 30 мг/сут преднизона или эквивалента.

      • Если ПКС не является единственным фоновым препаратом для СКВ:

        • ≤ 30 мг/сут преднизона или эквивалента.

    • Белимумаб (≤ 10 мг/кг каждые 4 недели в/в или

      ≤ 200 мг/нед п/к);

    • Телитацицепт (≤ 240 мг/нед подкожно).
12. На День 1 перед введением препарата, ЖДВ должны иметь отрицательный тест на беременность по моче.

Критерии исключения:

1. Беременные, планирующие беременность до 6 месяцев после последней дозы ценеримода в данном исследовании, или кормящие женщины.
2. Активное тяжелое заболевание почек, обусловленное СКВ (в течение 90 дней до Скрининга или во время Скрининга), при котором, по мнению исследователя, терапия фоновыми препаратами для СКВ, предусмотренная протоколом, недостаточна, и показано применение более агрессивного терапевтического подхода или других методов лечения, не разрешенных протоколом.
3. Соотношение белок/креатинин в моче > 3000 мг/г (т.е. > 339,45 мг/ммоль) при оценке на Скрининге по данным центральной оценки.

4. Тяжелое активное поражение центральной нервной системы при волчанке или активное тяжелое или нестабильное нейропсихиатрическое СКВ, включая, но не ограничиваясь: асептический менингит; церебральный васкулит; миелопатию; демиелинизирующие синдромы (восходящий, поперечный, острый воспалительный демиелинизирующий полирадикулоневрит); острое спутанное состояние; нарушение уровня сознания; психоз; острый инсульт или инсультный синдром; краниальная нейропатия; эпилептический статус; мозжечковая атаксия; или множественный мононеврит:

   • Которые делают участника неспособным полностью понять ИСП. или
   • При которых, по мнению исследователя/делегата, стандартная помощь, предусмотренная протоколом, недостаточна, и показано применение более агрессивного терапевтического подхода, такого как добавление в/в циклофосфамида и/или высоких доз в/в пульс-терапии кортикостероидами (КС) или других методов лечения, не разрешенных протоколом.
5. Тяжелые формы васкулита (например, ретинальный васкулит, коронарный васкулит, легочный васкулит, мезентериальный васкулит), требующие системной иммуносупрессивной терапии в течение 90 дней до Скрининга или во время Скрининга.
6. Диагноз смешанного заболевания соединительной ткани или любой анамнез перекрестных синдромов СКВ с псориазом, ревматоидным артритом, эрозивным артритом, склеродермией, аутоиммунным гепатитом или неконтролируемым аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.
7. Анамнез или наличие блокады Мобитца II типа или атриовентрикулярной блокады III степени, синдрома слабости синусового узла, симптоматической брадикардии или синкопе, связанных с сердечными заболеваниями.
8. Участники, перенесшие инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, сосудистый тромбоз, декомпенсированную сердечную недостаточность, потребовавшую госпитализации, или сердечную недостаточность, определенную по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III/IV класса (см. Приложение 14) в течение 6 месяцев до Скрининга.
9. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое < 50 ударов в минуту по данным 12-канальной ЭКГ на Скрининге или на День 1 перед введением исследуемого препарата.
10. Удлиненный интервал QTcF > 470 мс (женщины) / > 450 мс (мужчины) на Скрининге или на День 1 перед введением исследуемого препарата.
11. Анамнез или наличие тяжелого респираторного заболевания или фиброза легких на основании анамнеза, функции легких и рентгенографии грудной клетки (или КТ согласно местным рекомендациям), выполненных на Скрининге или в течение 6 месяцев до Скрининга.
12. Анамнез клинически значимой бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких, потребовавшей лечения пероральными или парентеральными КС в общей сложности более 2 недель в течение последних 6 месяцев до Скрининга.
13. Имели бытовой контакт с лицом с активным туберкулезом (ТБ) и не получили соответствующей и документированной профилактики ТБ.

14. Имеют признаки активного ТБ или латентного ТБ

    1. Активный ТБ: Имеют признаки активного ТБ, определенного в данном исследовании следующим образом:

       • Анамнез, клинические признаки и патологическая рентгенография грудной клетки на Скрининге, указывающие на наличие ТБ.
       • Тест высвобождения гамма-интерферона (IGRA): участники исключаются из исследования, если тест не отрицательный и имеются клинические признаки активного ТБ.

       Исключение 1: участники с анамнезом активного ТБ, имеющие документированные доказательства соответствующего лечения, без анамнеза повторного контакта с момента завершения лечения, без клинических признаков активного ТБ и с рентгенографией грудной клетки на Скрининге без признаков активного ТБ, могут быть включены при выполнении других критериев включения. Такие участники не обязаны проходить тест IGRA, но должны пройти рентгенографию грудной клетки на Скрининге (т.е. визуализация грудной клетки, выполненная в течение последних 6 месяцев, не принимается).

    2. Латентный ТБ: Имеют признаки нелеченного/неадекватно или неправильно леченного латентного ТБ, определенного в данном исследовании следующим образом:

       • Тест IGRA, который не отрицательный, отсутствие клинических признаков, соответствующих активному ТБ, и рентгенография грудной клетки без признаков активного ТБ на Скрининге;
       • Если результаты теста IGRA положительные, участник будет считаться имеющим латентный ТБ. Если тест не отрицательный, тест может быть повторен один раз примерно в течение 2 недель после первоначального значения. Если повторные результаты снова не отрицательные, участник будет считаться имеющим латентный ТБ (для целей данного исследования).

    Исключение 2: участники с анамнезом латентного ТБ, имеющие документированные доказательства соответствующего лечения, без анамнеза повторного контакта с момента завершения лечения, без клинических признаков активного ТБ и с рентгенографией грудной клетки на Скрининге без признаков активного ТБ, могут быть включены при выполнении других критериев включения. Такие участники не обязаны проходить тест IGRA, но должны пройти рентгенографию грудной клетки на Скрининге (т.е. визуализация грудной клетки, выполненная в течение последних 6 месяцев, не принимается).

15. Текущая бактериальная, вирусная, паразитарная или грибковая инфекция, вызывающая клиническую озабоченность по мнению исследователя, или любая из следующих:

    • Клинически значимая хроническая инфекция (например, остеомиелит, бронхоэктазы и т.д.) в течение 8 недель до Скрининга (хронические инфекции ногтей разрешены).
    • Любая инфекция, потребовавшая госпитализации или лечения в/в противомикробными препаратами, не завершенного по крайней мере за 4 недели до Скрининга.

16. Положительные результаты серологических маркеров гепатита A, B, C и E, указывающие на острую или хроническую инфекцию:

    • Антитела к вирусу гепатита A (HAV) иммуноглобулин M (IgM).
    • Поверхностный антиген гепатита B.
    • Антитела к вирусу гепатита C (HCV) IgG или IgM (если положительные IgM и/или IgG, необходимо подтверждение оценкой HCV-РНК методом полимеразной цепной реакции, и если эта оценка отрицательная, участник может быть включен).
    • Антитела к вирусу гепатита E (HEV) IgG или IgM (если положительные IgM и/или IgG, необходимо подтверждение HEV-РНК методом полимеразной цепной реакции, и если эта оценка отрицательная, участник может быть включен).
17. Участники с врожденным или приобретенным тяжелым иммунодефицитом или известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительным тестом на ВИЧ.
18. Отрицательный тест на антитела IgG к вирусу ветряной оспы – опоясывающего герпеса.
19. Анамнез или наличие злокачественного новообразования (за исключением хирургически удаленного и нерецидивирующего кожного базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака или рака шейки матки), лимфопролиферативного заболевания или анамнеза тотального лимфоидного облучения в течение 10 лет до Скрининга.
20. Анамнез или наличие гомологичной (аллогенной) трансплантации костного мозга или солидных органов.
21. Наличие макулярного отека или активного увеита, выявленного с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) во время Скрининга.
22. Документированный плохо контролируемый сахарный диабет (т.е. гликированный гемоглобин > 8,0% на Скрининге по данным центральной лаборатории или нестабильный контроль уровня сахара в крови/приверженность лечению по мнению исследователя) или сахарный диабет, осложненный поражением органов, таким как диабетическая нефропатия или ретинопатия по оценке исследователя.
23. Анамнез хронического заболевания печени или желчевыводящих путей (кроме синдрома Жильбера) или участники с аланинаминотрансферазой или аспартатаминотрансферазой > 3 × верхней границы нормы или общим билирубином > 1,5 × верхней границы нормы (если не в контексте известного синдрома Жильбера).

24. Значительное отклонение в гематологии при оценке на Скрининге:

    • Количество лимфоцитов < 500/мкл (0,5 × 10^9/л);
    • Гемоглобин < 7 г/дл;
    • Количество лейкоцитов < 2000/мкл (2,0 × 10^9/л) или
    • Тромбоциты < 25 000/мкл (25 × 10^9/л).
25. Расчетная скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/мин/1,73 м².

26. Лечение следующими препаратами в течение 15 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1:

    • β-блокаторы, дилтиазем, верапамил, дигоксин, дигитоксин или любая другая антиаритмическая или системная терапия, снижающая ЧСС.
    • Препараты, удлиняющие интервал QT, с известным риском torsade de pointes, независимо от показания.

27. Лечение следующими препаратами в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1:

    • Циклофосфамид, циклоспорин, воклоспорин, такролимус, сиролимус и т.д.
    • Пульс-терапия метилпреднизолоном.
    • Вакцинация живыми вакцинами.
28. Внутрисуставное, внутримышечное или в/в введение КС в течение 6 недель до Дня 1.

29. Лечение следующими препаратами в течение 90 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1:

    • Лефлуномид.
    • В/в иммуноглобулины.
30. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 90 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до Дня 1.
31. Лечение биологическими препаратами, истощающими В-клетки (например, ритуксимаб или окрелизумаб), или биологическими иммуносупрессивными препаратами (например, анти-фактор некроза опухоли, анти-интерлейкин-[ИЛ]1, анти-ИЛ-6 терапии) в течение 12 месяцев до Дня 1.
32. Лечение анифролумабом в течение 6 месяцев до Дня 1.

33. Лечение любым из следующих препаратов в любое время до Скрининга:

    • Алемтузумаб.
    • Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) (например, финголимод).
    • Участники, ранее рандомизированные на ценеримод или плацебо в любом исследовании с участием ценеримода.
34. Недавнее клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем по мнению исследователя.
35. Известная аллергия на модуляторы рецепторов S1P или любой из вспомогательных веществ в составе ценеримода.
36. Любое другое клинически значимое заболевание, которое подвергло бы участника риску при участии в исследовании, или любые другие заболевания, которые могут исказить оценку активности заболевания.
37. Участники с массой тела < 40 кг на Скрининге или Дне 1.