Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de cenerimod en participantes chinos adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a grave

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento obligatorio del estudio.
2. Participantes chinos de ambos sexos con edades comprendidas entre 18 y 75 años (inclusive) en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Diagnóstico de LES realizado al menos 6 meses antes de la selección, según los criterios de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología de 2019.

4. Puntuación mSLEDAI-2K ≥ 6 y puntuación clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 con al menos 2 puntos por manifestaciones musculoesqueléticas o mucocutáneas (es decir, miositis, artritis, erupción cutánea, alopecia, úlceras mucosas).

   Nota: La puntuación mSLEDAI-2K no incluye "leucopenia". La puntuación clínica mSLEDAI-2K es la puntuación de evaluación mSLEDAI-2K sin incluir los puntos atribuibles a hematuria, proteinuria, piuria, cilindros urinarios, complemento bajo, aumento de la unión al ADN y trombocitopenia.

5. Puntuación PGA ≥ 1.0 en una EVA de 0 a 3.

6. Tratamiento actual con uno o más de los siguientes medicamentos de fondo para LES:

   • Antimaláricos: (≤ 400 mg/día de hidroxicloroquina, ≤ 500 mg/día de cloroquina, ≤ 100 mg/día de quinacrina),
   • Micofenolato mofetilo (≤ 2 g/día) / ácido micofenólico (≤ 1,44 g/día),
   • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/día),
   • Metotrexato (≤ 25 mg/semana),

   • Corticosteroides orales (CCO):

     • Si el CCO es el único medicamento de fondo para LES:

       ≥ 7,5 mg/día y ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente.

     • Si el CCO no es el único medicamento de fondo para LES:

       • ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa [i.v.] o ≤ 200 mg/semana por vía subcutánea [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/semana por vía subcutánea). El tratamiento con antimaláricos, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, azatioprina, metotrexato, belimumab o telitacicept debe haber comenzado al menos 90 días antes de la selección.

   El tratamiento con CCO debe haber comenzado al menos 30 días antes de la selección.

7. Para mujeres en edad fértil (MEF):

   • Prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
   • Acuerdo de realizar pruebas de embarazo en orina mensuales desde el día 1 hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
   • Acuerdo de utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección (Visita 1) hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
8. En el día 1 antes de la administración, una puntuación clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 con al menos 2 puntos por manifestaciones musculoesqueléticas o mucocutáneas (es decir, miositis, artritis, erupción cutánea, alopecia, úlceras mucosas).
9. En el día 1 antes de la administración, puntuación PGA ≥ 1.0 en una EVA de 0 a 3.

10. En el día 1 antes de la administración, presencia de al menos uno de los siguientes biomarcadores de evidencia serológica de LES activo (en una muestra de selección medida por el laboratorio central):

    • Anticuerpos anti-ADNc elevados por encima de lo normal.
    • Anticuerpos antinucleares (ANA) con un título de al menos 1:160.
    • Anticuerpo anti-Smith (anti-Sm) elevado por encima de lo normal.

11. En el día 1 antes de la administración, tratamiento actual con uno o más de los siguientes medicamentos de fondo para LES que deben ser estables durante al menos 30 días antes del día 1 (excepto CCO, que debe ser estable durante al menos 15 días antes del día 1):

    • Antimaláricos (≤ 400 mg/día de hidroxicloroquina, ≤ 500 mg/día de cloroquina, ≤ 100 mg/día de quinacrina),
    • Micofenolato mofetilo (≤ 2 g/día) / ácido micofenólico (≤ 1,44 g/día),
    • Azatioprina (≤ 2 mg/kg/día),
    • Metotrexato (≤ 25 mg/semana),

    • CCO:

      • Si el CCO es el único medicamento de fondo para LES:

        • ≥ 7,5 mg/día y ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente.

      • Si el CCO no es el único medicamento de fondo para LES:

        • ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg cada 4 semanas i.v. o

      ≤ 200 mg/semana s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/semana por vía subcutánea).
12. En el día 1 antes de la administración, las MEF deben tener una prueba de embarazo en orina negativa.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas, que planean quedar embarazadas hasta 6 meses después de la última dosis de cenerimod en este estudio, o mujeres lactantes.
2. Enfermedad renal grave activa impulsada por LES (dentro de los 90 días anteriores a la selección o durante la selección) donde, en opinión del investigador, la terapia de fondo para LES especificada en el protocolo es insuficiente y está indicado el uso de un enfoque terapéutico más agresivo u otros tratamientos no permitidos en el protocolo.
3. Relación proteína/creatinina en orina > 3000 mg/g (es decir, > 339,45 mg/mmol) en la evaluación de selección basada en la evaluación central.

4. Lupus del sistema nervioso central grave activo o LES neuropsiquiátrico grave o inestable activo, incluyendo pero no limitado a: meningitis aséptica; vasculitis cerebral; mielopatía; síndromes desmielinizantes (poliradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda, ascendente, transversa); estado confusional agudo; nivel de conciencia alterado; psicosis; accidente cerebrovascular agudo o síndrome de accidente cerebrovascular; neuropatía craneal; estado epiléptico; ataxia cerebelosa; o mononeuritis múltiple:

   • Que haría que el participante no pueda comprender completamente el consentimiento informado. o
   • Donde, en opinión del investigador/delegado, el estándar de atención especificado en el protocolo es insuficiente y está indicado el uso de un enfoque terapéutico más agresivo, como agregar ciclofosfamida i.v. y/o terapia de pulso con corticosteroides (CS) i.v. en dosis altas u otros tratamientos no permitidos en el protocolo.
5. Formas graves de vasculitis (por ejemplo, vasculitis retiniana, vasculitis coronaria, vasculitis pulmonar, vasculitis mesentérica) que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico dentro de los 90 días anteriores a la selección o durante la selección.
6. Diagnóstico de enfermedad mixta del tejido conectivo o cualquier historial de síndromes de superposición de LES con psoriasis, artritis reumatoide, artritis erosiva, esclerodermia, hepatitis autoinmune o enfermedad tiroidea autoinmune no controlada.
7. Historial o presencia de bloqueo auriculoventricular de tipo Mobitz II o de tercer grado, síndrome del seno enfermo, bradicardia sintomática o síncope asociado con trastornos cardíacos.
8. Participantes que experimentaron infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis vascular, insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización, o insuficiencia cardíaca definida por la Clase III/IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (ver Apéndice 14) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
9. Frecuencia cardíaca en reposo < 50 latidos por minuto medida por el ECG de 12 derivaciones en la selección o en el día 1 antes de la administración del tratamiento del estudio.
10. Intervalo QTcF elevado de > 470 ms (mujeres) / > 450 ms (hombres) en la selección o en el día 1 antes de la administración del tratamiento del estudio.
11. Historial o presencia de enfermedad respiratoria grave o fibrosis pulmonar, basado en historial médico, función pulmonar y radiografía de tórax (o TC según pautas locales), realizada en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
12. Historial de asma bronquial clínicamente relevante o enfermedad pulmonar obstructiva crónica que haya requerido tratamiento con CS orales o parenterales durante más de un total de 2 semanas dentro de los últimos 6 meses antes de la selección.
13. Haber tenido contacto doméstico con una persona con tuberculosis (TB) activa y no haber recibido profilaxis apropiada y documentada para TB.

14. Evidencia de TB activa o TB latente

    1. TB activa: Evidencia de TB activa, definida en este estudio como lo siguiente:

       • Historial médico, características clínicas y radiografía de tórax anormal en la selección que indiquen la presencia de TB.
       • Ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA): los participantes son excluidos del estudio si la prueba no es negativa y hay evidencia clínica de TB activa.

       Excepción 1: participantes con historial de TB activa que tienen evidencia documentada de tratamiento apropiado, no tienen historial de reexposición desde que se completó su tratamiento, no tienen características clínicas de TB activa, y tienen una radiografía de tórax de selección sin evidencia de TB activa pueden ser incluidos si se cumplen otros criterios de entrada. Tales participantes no estarían obligados a someterse a la prueba IGRA, pero deben tener una radiografía de tórax en la selección (es decir, no se aceptarán imágenes torácicas realizadas en los últimos 6 meses).

    2. TB latente: Evidencia de TB latente no tratada/tratada inadecuada o inapropiadamente, definida en este estudio como lo siguiente:

       • Una prueba IGRA que no es negativa, sin características clínicas consistentes con TB activa, y una radiografía de tórax sin evidencia de TB activa en la selección;
       • Si los resultados de la prueba IGRA son positivos, el participante será considerado con TB latente. Si la prueba no es negativa, la prueba puede repetirse una vez dentro de aproximadamente 2 semanas del valor inicial. Si los resultados de la prueba repetida nuevamente no son negativos, el participante será considerado con TB latente (para los propósitos de este estudio).

    Excepción 2: participantes con historial de TB latente que tienen evidencia documentada de tratamiento apropiado, no tienen historial de reexposición desde que se completó su tratamiento, no tienen características clínicas de TB activa, y tienen una radiografía de tórax de selección sin evidencia de TB activa pueden ser incluidos si se cumplen otros criterios de entrada. Tales participantes no estarían obligados a someterse a la prueba IGRA, pero deben tener una radiografía de tórax en la selección (es decir, no se aceptarán imágenes torácicas realizadas en los últimos 6 meses).

15. Infección bacteriana, viral, parasitaria o fúngica en curso que sea de preocupación clínica según el investigador o cualquiera de los siguientes:

    • Infección crónica clínicamente significativa (por ejemplo, osteomielitis, bronquiectasias, etc.) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección (se permiten infecciones crónicas de uñas).
    • Cualquier infección que requiera hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos i.v. no completado al menos 4 semanas antes de la selección.

16. Resultados positivos para marcadores serológicos de hepatitis A, B, C y E que indiquen infección aguda o crónica:

    • Inmunoglobulina M (IgM) anti-virus de la hepatitis A (HAV).
    • Antígeno de superficie de la hepatitis B.
    • Inmunoglobulina G (IgG) o IgM anti-virus de la hepatitis C (HCV) (si IgM y/o IgG positivas, confirmar mediante evaluación de PCR de HCV-ARN, y si esta evaluación es negativa, el participante puede ser incluido).
    • IgG o IgM anti-virus de la hepatitis E (HEV) (si IgM y/o IgG positivas, confirmar mediante PCR de HEV-ARN, y si esta evaluación es negativa, el participante puede ser incluido).
17. Participantes que tienen inmunodeficiencia grave congénita o adquirida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba positiva de VIH.
18. Prueba negativa de anticuerpos IgG para el virus de la varicela-zóster.
19. Historial o presencia de malignidad (excepto carcinoma de células basales cutáneo, carcinoma de células escamosas o carcinoma cervical extirpados quirúrgicamente y no recurrentes), enfermedad linfoproliferativa o historial de irradiación linfoide total dentro de los 10 años anteriores a la selección.
20. Historial o presencia de trasplante de médula ósea o órgano sólido homólogo (alogénico).
21. Presencia de edema macular o uveítis activa detectada por tomografía de coherencia óptica (OCT) durante la selección.
22. Diabetes mellitus documentada mal controlada (es decir, hemoglobina glicosilada > 8,0% en la selección según lo reportado por el laboratorio central o control/tasa de adherencia al tratamiento de azúcar en sangre inestable según criterio del investigador) o diabetes mellitus complicada con afectación orgánica, como nefropatía diabética o retinopatía evaluada por el investigador.
23. Historial de enfermedad hepática o biliar crónica (distinta del síndrome de Gilbert) o participantes con alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 3 × límite superior normal o bilirrubina total > 1,5 × límite superior normal (a menos que en el contexto de síndrome de Gilbert conocido).

24. Anomalía hematológica significativa en la evaluación de selección:

    • Recuento de linfocitos < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobina < 7 g/dL;
    • Recuento de glóbulos blancos < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) o
    • Plaquetas < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Tasa de filtración glomerular estimada < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Tratamiento con los siguientes medicamentos dentro de los 15 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes del día 1:

    • Bloqueadores β, diltiazem, verapamilo, digoxina, digitoxina o cualquier otra terapia sistémica antiarrítmica o reductora de la frecuencia cardíaca.
    • Fármacos que prolongan el QT con riesgo conocido de torsade de pointes independientemente de la indicación.

27. Tratamiento con los siguientes medicamentos dentro de los 30 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes del día 1:

    • Ciclofosfamida, ciclosporina, voclosporina, tacrolimus, sirolimus, etc.
    • Pulso de metilprednisolona.
    • Vacunación con vacunas vivas.
28. Corticosteroides intraarticulares, intramusculares o i.v. dentro de las 6 semanas anteriores al día 1.

29. Tratamiento con los siguientes medicamentos dentro de los 90 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes del día 1:

    • Leflunomida.
    • Inmunoglobulinas i.v.
30. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 90 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del día 1.
31. Tratamiento con agentes biológicos depletores de células B (por ejemplo, rituximab u ocrelizumab) o agentes inmunosupresores biológicos (por ejemplo, anti-factor de necrosis tumoral, anti-interleucina [IL]1, terapias anti-IL-6), dentro de los 12 meses anteriores al día 1.
32. Tratamiento con anifrolumab dentro de los 6 meses anteriores al día 1.

33. Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en cualquier momento antes de la selección:

    • Alemtuzumab.
    • Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) (por ejemplo, fingolimod).
    • Participantes previamente aleatorizados a cenerimod o placebo en cualquier ensayo que involucre cenerimod.
34. Abuso reciente de drogas o alcohol clínicamente significativo según criterio del investigador.
35. Alergia conocida a los moduladores del receptor S1P o a cualquiera de los excipientes de la formulación de cenerimod.
36. Cualquier otra condición médica clínicamente relevante que ponga al participante en riesgo si participa en el estudio, o cualquier otra enfermedad que pueda confundir las evaluaciones de actividad de la enfermedad.
37. Participantes con peso corporal < 40 kg en la selección o día 1.