En studie for å evaluere sikkerheten, toleransen, farmakokinetikken og farmakodynamikken til Cenerimod hos voksne kinesiske deltakere med moderat til alvorlig systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert ICF før noen studienødvendige prosedyrer.
2. Kinesiske mannlige og kvinnelige deltakere i alderen 18 til 75 år (inklusive) ved signering av ICF.
3. Diagnose SLE satt minst 6 måneder før screening, i henhold til 2019 European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology kriterier.

4. mSLEDAI-2K poengsum ≥ 6 og klinisk mSLEDAI-2K poengsum ≥ 4 med minst 2 poeng for muskuloskeletale eller mukokutane manifestasjoner (dvs. myositt, artritt, utslett, alopeci, slimhinnesår).

   Merk: mSLEDAI-2K poengsummen inkluderer ikke "leukopeni". Den kliniske mSLEDAI-2K er mSLEDAI-2K vurderingspoengsum uten inkludering av poeng som kan tilskrives hematuri, proteinuri, pyuri, urinsylindere, lavt komplement, økt DNA-binding og trombocytopeni.

5. PGA poengsum ≥ 1,0 på en 0 til 3 VAS.

6. For tiden behandlet med en eller flere av følgende SLE bakgrunnsmedikamenter:

   • Antimalariamidler: (≤ 400 mg/dag hydroksyklorokin, ≤ 500 mg/dag klorokin, ≤ 100 mg/dag kinakrin),
   • Mykofenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyre (≤ 1,44 g/dag),
   • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
   • Metotreksat (≤ 25 mg/uke),

   • Oral(e) kortikosteroid(er) (OCS):

     • Hvis OCS er det eneste SLE bakgrunnsmedikamentet:

       ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

     • Hvis OCS ikke er det eneste SLE bakgrunnsmedikamentet:

       • ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg hver 4. uke intravenøst [i.v.] eller ≤ 200 mg/uke subkutant [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/uke subkutant). Behandling med antimalariamidler, mykofenolat mofetil, mykofenolsyre, azatioprin, metotreksat, belimumab eller telitacicept må ha startet minst 90 dager før screening.

   Behandling med OCS må ha startet minst 30 dager før screening.

7. For kvinner med barnepotensial (WoCBP):

   • Negativt serum svangerskapstest ved screening.
   • Avtale om å gjennomføre månedlige urin svangerskapstester fra dag 1 opptil 6 måneder etter studiebehandlingsavslutning.
   • Avtale om å bruke en svært effektiv prevensionsmetode fra screening (besøk 1) opptil 6 måneder etter studiebehandlingsavslutning.
8. På dag 1 før dosering, en klinisk mSLEDAI-2K poengsum ≥ 4 med minst 2 poeng for muskuloskeletale eller mukokutane manifestasjoner (dvs. myositt, artritt, utslett, alopeci, slimhinnesår).
9. På dag 1 før dosering, PGA poengsum ≥ 1,0 på en 0 til 3 VAS.

10. På dag 1 før dosering, tilstedeværelse av minst en av følgende biomarkører for serologisk bevis på aktiv SLE (i et screeningprøve målt av sentrallaboratorium):

    • Anti-dsDNA antistoffer forhøyet over normalen.
    • Antinukleære antistoffer (ANA) med en titer på minst 1:160.
    • Anti-Smith (anti-Sm) antistoffer forhøyet over normalen.

11. På dag 1 før dosering, for tiden behandlet med en eller flere av følgende SLE bakgrunnsmedikamenter som må være stabile i minst 30 dager før dag 1 (unntatt OCS, som må være stabile i minst 15 dager før dag 1):

    • Antimalariamidler (≤ 400 mg/dag hydroksyklorokin, ≤ 500 mg/dag klorokin, ≤ 100 mg/dag kinakrin),
    • Mykofenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyre (≤ 1,44 g/dag),
    • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
    • Metotreksat (≤ 25 mg/uke),

    • OCS:

      • Hvis OCS er det eneste SLE bakgrunnsmedikamentet:

        • ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

      • Hvis OCS ikke er det eneste SLE bakgrunnsmedikamentet:

        • ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg hver 4. uke i.v. eller

      ≤ 200 mg/uke s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/uke subkutant).
12. På dag 1 før dosering, WoCBP må ha en negativ urin svangerskapstest.

Eksklusjonskriterier:

1. Gravide, planlegger å bli gravid opptil 6 måneder etter siste dose cenerimod i denne studien, eller ammende kvinner.
2. Aktiv alvorlig SLE-drevet nyresykdom (innen 90 dager før screening eller under screening) der, etter forskerens skjønn, protokollspesifikk SLE bakgrunnsterapi er utilstrekkelig og bruk av en mer aggressiv terapeutisk tilnærming eller andre behandlinger ikke tillatt i protokollen er indikert.
3. Urin protein/kreatinin forhold > 3000 mg/g (dvs. > 339,45 mg/mmol) ved screeningvurdering basert på sentral vurdering.

4. Alvorlig aktiv sentralnervesystem lupus eller aktiv alvorlig eller ustabil nevropsykiatrisk SLE inkludert men ikke begrenset til: aseptisk meningitt; cerebral vaskulitt; myelopati; demyeliniseringssyndromer (stigende, transvers, akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulopati); akutt forvirringstilstand; redusert bevissthetsnivå; psykose; akutt hjerneslag eller hjerneslagsyndrom; kranialnevropati; status epilepticus; cerebellær ataksi; eller mononeuritis multiplex:

   • Som ville gjøre deltakeren ute av stand til å fullt ut forstå ICF. eller
   • Der, etter forskerens/delegerte mening, protokollspesifikk standardbehandling er utilstrekkelig og bruk av en mer aggressiv terapeutisk tilnærming, som å tilsette i.v. syklofosfamid og/eller høy dose i.v. pulskortikosteroid (CS) terapi eller andre behandlinger ikke tillatt i protokollen er indikert.
5. Alvorlige former for vaskulitt (f.eks. retinal vaskulitt, koronar vaskulitt, pulmonal vaskulitt, mesenterial vaskulitt) som krever systemisk immunosuppressiv behandling innen 90 dager før screening eller under screening.
6. Diagnose av blandet bindevevssykdom eller noen historie med overlappsyndromer av SLE med psoriasis, revmatoid artritt, erosiv artritt, sklerodermi, autoimmun hepatitt eller ukontrollert autoimmun thyreoideasykdom.
7. Historie eller tilstedeværelse av Mobitz type II eller tredjegrads atrioventrikulær blokk, syk sinus syndrom, symptomatisk bradykardi eller synkope assosiert med hjerteforstyrrelser.
8. Deltakere som opplevde hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag, forbigående iskemisk anfall, vaskulær trombose, dekompensert hjertesvikt som krever innleggelse, eller hjertesvikt definert av New York Heart Association klasse III/IV (se vedlegg 14) innen 6 måneder før screening.
9. Hvilepuls < 50 slag per minutt målt med 12-ledd EKG ved screening eller på dag 1 før studiebehandlingsadministrering.
10. Forlenget QTcF intervall på > 470 ms (kvinner) / > 450 ms (menn) ved screening eller på dag 1 før studiebehandlingsadministrering.
11. Historie eller tilstedeværelse av alvorlig luftveissykdom eller lungefibrose, basert på medisinsk historie, lungefunksjon og bryst-røntgen (eller CT-skanning i henhold til lokale retningslinjer), utført ved screening eller innen 6 måneder før screening.
12. Historie med klinisk relevant bronkial astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom som har krevd behandling med oral eller parenteral CS i mer enn totalt 2 uker innen de siste 6 månedene før screening.
13. Har hatt husholdningskontakt med en person med aktiv tuberkulose (TB) og ikke mottatt passende og dokumentert profylakse for TB.

14. Har bevis på aktiv TB eller latent TB

    1. Aktiv TB: Har bevis på aktiv TB, definert i denne studien som følgende:

       • Medisinsk historie, kliniske trekk og unormal bryst-røntgen ved screening som indikerer tilstedeværelse av TB.
       • IFN gamma release assay (IGRA): deltakere er ekskludert fra studien hvis testen ikke er negativ og det er klinisk bevis på aktiv TB.

       Unntak 1: deltakere med historie på aktiv TB som har dokumentert bevis på passende behandling, har ingen historie med re-eksponering siden behandlingen ble fullført, har ingen kliniske tegn på aktiv TB, og har en screening bryst-røntgen uten bevis på aktiv TB kan inkluderes hvis andre inngangskriterier oppfylt. Slike deltakere vil ikke kreve å gjennomgå IGRA testen, men må ha en bryst-røntgen ved screening (dvs. bryst-bilde utført innen de siste 6 månedene vil ikke bli akseptert).

    2. Latent TB: Har bevis på ubehandlet/utilstrekkelig eller upassende behandlet latent TB, definert i denne studien som følgende:

       • En IGRA test som ikke er negativ, ingen kliniske tegn konsistent med aktiv TB, og en bryst-røntgen uten bevis på aktiv TB ved screening;
       • Hvis IGRA testresultatene er positive, vil deltakeren bli ansett å ha latent TB. Hvis testen ikke er negativ, kan testen gjentas en gang innen omtrent 2 uker av den opprinnelige verdien. Hvis gjentakelsestestresultatene igjen ikke er negative, vil deltakeren bli ansett å ha latent TB (for formål med denne studien).

    Unntak 2: deltakere med historie på latent TB som har dokumentert bevis på passende behandling, har ingen historie med re-eksponering siden behandlingen ble fullført, har ingen kliniske tegn på aktiv TB, og har en screening bryst-røntgen uten bevis på aktiv TB kan inkluderes hvis andre inngangskriterier oppfylt. Slike deltakere vil ikke kreve å gjennomgå IGRA testen, men må ha en bryst-røntgen ved screening (dvs. bryst-bilde utført innen de siste 6 månedene vil ikke bli akseptert).

15. Pågående bakteriell, viral, parasitær eller soppinfeksjon som er av klinisk bekymring ifølge forskeren eller noen av følgende:

    • Klinisk signifikant kronisk infeksjon (f.eks. osteomyelitt, bronkiektasi, etc.) innen 8 uker før screening (kroniske negleinfeksjoner er tillatt).
    • Enhver infeksjon som krever innleggelse eller behandling med i.v. antiinfektiva ikke fullført minst 4 uker før screening.

16. Positive resultater for serologiske markører for hepatitt A, B, C og E som indikerer akutt eller kronisk infeksjon:

    • Anti-hepatitt A virus (HAV) immunoglobulin M (IgM).
    • Hepatitt B overflateantigen.
    • Anti-hepatitt C virus (HCV) IgG eller IgM (hvis positiv IgM og/eller IgG, skal bekreftes med HCV-RNA polymerase chain reaction vurdering, og hvis denne vurderingen er negativ, kan deltaker inkluderes).
    • Anti-hepatitt E virus (HEV) IgG eller IgM (hvis positiv IgM og/eller IgG, skal bekreftes med HEV-RNA polymerase chain reaction, og hvis denne vurderingen er negativ, kan deltaker inkluderes).
17. Deltakere som har medfødt eller ervervet alvorlig immundefekt eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller positiv HIV-testing.
18. Negativ IgG antistofftest for varicella-zoster virus.
19. Historie eller tilstedeværelse av malignitet (unntatt kirurgisk eksidert og ikke-gjentatt kutant basalcellekarsinom, planocellulært karsinom eller cervikalkarsinom), lymfoproliferativ sykdom, eller historie med total lymfoid bestråling innen 10 år før screening.
20. Historie eller tilstedeværelse av homolog (allogen) beinmarg eller solid organtransplantasjon.
21. Tilstedeværelse av makulaødem eller aktiv uveitt påvist av optisk koherenstomografi (OCT) under screening.
22. Dokumentert dårlig kontrollert diabetes mellitus (dvs. glykosylert hemoglobin > 8,0 % ved screening som rapportert av sentrallaboratorium eller ustabil blodsukkerkontroll/behandlingsoverholdelse ifølge forskerens skjønn) eller diabetes mellitus komplisert med organinvolvering, som diabetisk nefropati eller retinopati vurdert av forsker.
23. Historie med kronisk lever- eller gallesykdom (annet enn Gilberts syndrom) eller deltakere med alanin aminotransferase eller aspartat aminotransferase > 3 × øvre normalgrense eller totalt bilirubin > 1,5 × øvre normalgrense (med mindre i sammenheng med kjent Gilberts syndrom).

24. Signifikant hematologisk abnormitet ved screeningvurdering:

    • Lymfocytantall < 500 /μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobin < 7 g/dL;
    • Hvite blodcelleantall < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) eller
    • Blodplater < 25 000/μL (25 × 10^9/L).
25. Estimert glomerulær filtreringsrate < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Behandling med følgende medikamenter innen 15 dager eller 5 halveringstider av medikamentet (avhengig av hva som er lengst) før dag 1:

    • β-blokkere, diltiazem, verapamil, digoksin, digitoksin, eller enhver annen antiarytmisk eller puls-senkende systemisk terapi.
    • QT-forlengende medikamenter med kjent risiko for torsade de pointes uavhengig av indikasjon.

27. Behandling med følgende medikamenter innen 30 dager eller 5 halveringstider av medikamentet (avhengig av hva som er lengst) før dag 1:

    • Syklofosfamid, syklosporin, voklosporin, takrolimus, sirolimus, etc.
    • Pulsmetylprednisolon.
    • Vaksinasjon med levende vaksiner.
28. Intraartikulær, intramuskulær eller i.v. CS innen 6 uker før dag 1.

29. Behandling med følgende medikamenter innen 90 dager eller 5 halveringstider av medikamentet (avhengig av hva som er lengst) før dag 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. immunglobuliner.
30. Behandling med enhver undersøkelsesagent innen 90 dager eller 5 halveringstider av medikamentet (avhengig av hva som er lengst) før dag 1.
31. Behandling med B-celledepleterende biologiske agenter (f.eks. rituximab eller ocrelizumab) eller biologiske immunosuppressive agenter (f.eks. anti-tumor nekrosefaktor, anti-interleukin- [IL]1, anti-IL-6 terapier), innen 12 måneder før dag 1.
32. Behandling med anifrolumab innen 6 måneder før dag 1.

33. Behandling med noen av følgende medikamenter når som helst før screening:

    • Alemtuzumab.
    • Sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptormodulatorer (f.eks. fingolimod).
    • Deltakere tidligere randomisert til cenerimod eller placebo i noen forsøk som involverer cenerimod.
34. Nylig klinisk signifikant rusmiddel- eller alkoholmisbruk ifølge forskerens skjønn.
35. Kjent allergi mot S1P reseptormodulatorer eller noen av cenerimod formuleringens hjelpestoffer.
36. Enhver annen klinisk relevant medisinsk tilstand som ville sette deltakeren i risiko ved deltakelse i studien, eller andre sykdommer som kan forvirre sykdomsaktivitetsvurderingene.
37. Deltakere med kroppsvekt < 40 kg ved screening eller dag 1.