Egy tanulmány a cenerimod biztonságának, jól tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelésére közepesen súlyos és súlyos rendszeri lupus erythematosus (SLE) felnőtt kínai résztvevőknél

Bevonási kritériumok:

1. Aláírt és dátumozott tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF) a vizsgálathoz kötelező eljárások megkezdése előtt.
2. Kínai férfi és női résztvevők, akik az ICF aláírásakor 18 és 75 év közöttiek (beleértve).
3. Az SLE diagnózis legalább 6 hónappal a szűrés előtt, a 2019-es Európai Rheumatológiai Liga / Amerikai Rheumatológiai Kollégium kritériumai szerint.

4. mSLEDAI-2K pontszám ≥ 6 és klinikai mSLEDAI-2K pontszám ≥ 4, legalább 2 ponttal a mozgásszervi vagy nyálkahártya-bőr megnyilvánulásokért (pl. myositis, arthritis, kiütés, hajhullás, nyálkahártya fekélyek).

   Megjegyzés: Az mSLEDAI-2K pontszám nem tartalmazza a "leukopeniát". A klinikai mSLEDAI-2K az mSLEDAI-2K értékelési pontszám, amely nem tartalmazza a vizeletvérzéshez, fehérjevizeléshez, gennyes vizelethez, vizeletöntvényekhez, alacsony komplementhez, növekedett DNS-kötéshez és trombocitopéniához kapcsolódó pontokat.

5. PGA pontszám ≥ 1,0 egy 0-tól 3-ig terjedő VAS skálán.

6. Jelenleg egy vagy több alábbi SLE háttérgyógyszerrel kezelve:

   • Antimaláriás szerek: (≤ 400 mg/nap hidroxiklorokin, ≤ 500 mg/nap klorokin, ≤ 100 mg/nap kinakrin),
   • Mikofenolát mofetil (≤ 2 g/nap) / mikofenolsav (≤ 1,44 g/nap),
   • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/nap),
   • Metotrexát (≤ 25 mg/hét),

   • Orális kortikoszteroid(ok) (OCS):

     • Ha az OCS az egyetlen SLE háttérgyógyszer:

       ≥ 7,5 mg/nap és ≤ 30 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens.

     • Ha az OCS nem az egyetlen SLE háttérgyógyszer:

       • 30 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg 4 hetente intravénásan [i.v.] vagy ≤ 200 mg/hét subcután [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/hét subcután). Az antimaláriás szerek, mikofenolát mofetil, mikofenolsav, azatioprin, metotrexát, belimumab vagy telitacicept kezelése legalább 90 nappal a szűrés előtt kellett elkezdődnie.

   Az OCS kezelése legalább 30 nappal a szűrés előtt kellett elkezdődnie.

7. Szaporodóképes nők (WoCBP) esetében:

   • Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor.
   • Havi vizeleti terhességi tesztek elvégzésének vállalása az 1. naptól a vizsgálati kezelés megszakítását követő 6 hónapig.
   • Hatékony fogamzásgátló módszer használatának vállalása a szűréstől (1. látogatás) a vizsgálati kezelés megszakítását követő 6 hónapig.
8. Az 1. napon, adagolás előtt, klinikai mSLEDAI-2K pontszám ≥ 4, legalább 2 ponttal a mozgásszervi vagy nyálkahártya-bőr megnyilvánulásokért (pl. myositis, arthritis, kiütés, hajhullás, nyálkahártya fekélyek).
9. Az 1. napon, adagolás előtt, PGA pontszám ≥ 1,0 egy 0-tól 3-ig terjedő VAS skálán.

10. Az 1. napon, adagolás előtt, legalább egy alábbi, aktív SLE szerológiai bizonyítékot jelző biomarker jelenléte (szűrési mintában, központi laboratórium mérése szerint):

    • Anti-dsDNS antitestek, amelyek a normál felettiek.
    • Antinukleáris antitestek (ANA) legalább 1:160 titerrel.
    • Anti-Smith (anti-Sm) antitest, amely a normál feletti.

11. Az 1. napon, adagolás előtt, jelenleg egy vagy több alábbi SLE háttérgyógyszerrel kezelve, amelynek legalább 30 napig stabilnak kell lennie az 1. nap előtt (kivéve OCS, amelynek legalább 15 napig stabilnak kell lennie az 1. nap előtt):

    • Antimaláriás szerek (≤ 400 mg/nap hidroxiklorokin, ≤ 500 mg/nap klorokin, ≤ 100 mg/nap kinakrin),
    • Mikofenolát mofetil (≤ 2 g/nap) / mikofenolsav (≤ 1,44 g/nap),
    • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/nap),
    • Metotrexát (≤ 25 mg/hét),

    • OCS:

      • Ha az OCS az egyetlen SLE háttérgyógyszer:

        • 7,5 mg/nap és ≤ 30 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens.

      • Ha az OCS nem az egyetlen SLE háttérgyógyszer:

        • 30 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg 4 hetente i.v. vagy

      ≤ 200 mg/hét s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/hét subcután).
12. Az 1. napon, adagolás előtt, WoCBP-nek negatív vizeleti terhességi tesztet kell végeznie.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes, vagy terhesség tervezése a cenerimod utolsó adagja után 6 hónapon belül, vagy szoptató nők.
2. Aktív súlyos SLE-vezérelt vesebetegség (a szűrés előtti 90 napon belül vagy a szűrés során), ahol a vizsgálatvezető véleménye szerint a protokollban előírt SLE háttérterápia nem elegendő, és egy agresszívebb terápiás megközelítés vagy a protokollban nem engedélyezett egyéb kezelések alkalmazása indokolt.
3. Vizelet fehérje/kreatinin arány > 3000 mg/g (azaz > 339,45 mg/mmol) a szűrési értékelésben, központi értékelés alapján.

4. Súlyos aktív központi idegrendszeri lupus vagy aktív súlyos vagy instabil neuropszichiátriai SLE, beleértve, de nem kizárólagosan: aszeptikus meningitis; cerebrális vasculitis; myelopathia; demyelinizációs szindrómák (emelkedő, keresztirányú, akut gyulladásos demyelinizáló polyradiculopathia); akut zavartság; csökkent tudatszint; pszichózis; akut stroke vagy stroke szindróma; koponyaideg-károsodás; status epilepticus; cerebellar ataxia; vagy multiplex mononeuritis:

   • Amely miatt a résztvevő nem képes teljesen megérteni az ICF-t. vagy
   • Ahol a vizsgálatvezető/delegált véleménye szerint a protokollban előírt standard ellátás nem elegendő, és egy agresszívebb terápiás megközelítés, mint például i.v. ciklofoszfamid hozzáadása és/vagy magas dózisú i.v. pulzus kortikoszteroid (CS) terápia vagy a protokollban nem engedélyezett egyéb kezelések alkalmazása indokolt.
5. Súlyos vasculitis formák (pl. retinális vasculitis, coronariás vasculitis, tüdő vasculitis, mesenteriális vasculitis), amelyek szisztémás immunológiai kezelést igényeltek a szűrés előtti 90 napon belül vagy a szűrés során.
6. Vegyes kötőszöveti betegség diagnózisa vagy SLE átfedő szindrómák bármilyen előzménye pszoriasissal, reumatoid artritissal, erozív artritissal, sclerodermával, autoimmun hepatitis-szel vagy kontrollálatlan autoimmun pajzsmirigybetegséggel.
7. Mobitz típusú II vagy harmadfokú atrioventricularis blokk, beteg sinus szindróma, szimptomatikus bradycardia vagy szinkópa előzménye vagy jelenléte, amely szívbetegségekhez kapcsolódik.
8. Résztvevők, akik szívrohamot, instabil angina pectorist, stroke-ot, átmeneti ischaemiás rohamot, vaskuláris thrombosist, dekompenzált szívelégtelenséget, amely kórházi kezelést igényelt, vagy New York Heart Association III/IV osztályú szívelégtelenséget tapasztaltak a szűrés előtti 6 hónapon belül (lásd 14. függelék).
9. Nyugalmi pulzusszám < 50 ütés percenként, a 12-csatornás EKG mérése szerint a szűréskor vagy az 1. napon, a vizsgálati kezelés beadása előtt.
10. Megnövekedett QTcF intervallum > 470 ms (nők) / > 450 ms (férfiak) a szűréskor vagy az 1. napon, a vizsgálati kezelés beadása előtt.
11. Súlyos légúti betegség vagy tüdőfibrózis előzménye vagy jelenléte, anamnézis, tüdőfunkció és mellkas röntgen (vagy CT vizsgálat helyi irányelvek szerint) alapján, amely a szűréskor vagy a szűrés előtti 6 hónapon belül történt.
12. Klinikailag releváns bronchialis asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség előzménye, amely orális vagy parenterális CS kezelést igényelt összesen több mint 2 hétig az elmúlt 6 hónapban a szűrés előtt.
13. Háztartási kapcsolat volt aktív tuberkulózis (TB) beteggel, és nem kapott megfelelő és dokumentált TB profilaxist.

14. Aktív TB vagy latent TB bizonyítéka

    1. Aktív TB: Aktív TB bizonyítéka, amely ebben a vizsgálatban a következőket jelenti:

       • Anamnézis, klinikai jellemzők és abnormális mellkas röntgen a szűréskor, amely TB jelenlétét jelzi.
       • IFN gamma release assay (IGRA): a résztvevők ki vannak zárva a vizsgálatból, ha a teszt nem negatív, és klinikai bizonyíték van aktív TB-ra.

       Kivétel 1: aktív TB előzményű résztvevők, akiknek dokumentált bizonyítékuk van megfelelő kezelésről, nincs újraexpozíció előzménye a kezelés befejezése óta, nincsenek aktív TB klinikai jellemzői, és a szűrési mellkas röntgen nem mutat aktív TB-t, regisztrálhatók, ha más bejutási kritériumoknak megfelelnek. Ilyen résztvevőknél nem szükséges az IGRA teszt, de szűréskor mellkas röntgent kell végezni (azaz a múlt 6 hónapon belül végzett mellkasi képalkotás nem elfogadható).

    2. Latens TB: Kezeletlen/elégtelenül vagy nem megfelelően kezelt latens TB bizonyítéka, amely ebben a vizsgálatban a következőket jelenti:

       • IGRA teszt, amely nem negatív, nincsenek aktív TB-vel konzisztens klinikai jellemzők, és mellkas röntgen nem mutat aktív TB-t a szűréskor;
       • Ha az IGRA teszt eredménye pozitív, a résztvevőt latens TB-vel rendelkezőnek tekintik. Ha a teszt nem negatív, a teszt megismételhető egyszer, körülbelül 2 héten belül a kezdeti értéktől. Ha az ismételt teszt eredménye ismét nem negatív, a résztvevőt latens TB-vel rendelkezőnek tekintik (ebben a vizsgálatban).

    Kivétel 2: latens TB előzményű résztvevők, akiknek dokumentált bizonyítékuk van megfelelő kezelésről, nincs újraexpozíció előzménye a kezelés befejezése óta, nincsenek aktív TB klinikai jellemzői, és a szűrési mellkas röntgen nem mutat aktív TB-t, regisztrálhatók, ha más bejutási kritériumoknak megfelelnek. Ilyen résztvevőknél nem szükséges az IGRA teszt, de szűréskor mellkas röntgent kell végezni (azaz a múlt 6 hónapon belül végzett mellkasi képalkotás nem elfogadható).

15. Folyamatban lévő bakteriális, vírusos, parazitás vagy gombafertőzés, amely klinikai aggodalomra ad okot a vizsgálatvezető szerint, vagy bármelyik alábbi:

    • Klinikailag jelentős krónikus fertőzés (pl. osteomyelitis, bronchiectasis, stb.) a szűrés előtti 8 héten belül (krónikus körömfertőzések megengedettek).
    • Bármilyen fertőzés, amely kórházi kezelést igényelt vagy i.v. antiinfektív kezelést, amely nem fejeződött be legalább 4 héttel a szűrés előtt.

16. Pozitív eredmények hepatitis A, B, C és E szerológiai markerei esetén, amelyek akut vagy krónikus fertőzést jeleznek:

    • Anti-hepatitis A vírus (HAV) immunoglobulin M (IgM).
    • Hepatitis B felületi antigén.
    • Anti-hepatitis C vírus (HCV) IgG vagy IgM (ha pozitív IgM és/vagy IgG, HCV-RNS polimeráz láncreakció értékeléssel kell megerősíteni, és ha ez az értékelés negatív, a résztvevő regisztrálható).
    • Anti-hepatitis E vírus (HEV) IgG vagy IgM (ha pozitív IgM és/vagy IgG, HEV-RNS polimeráz láncreakcióval kell megerősíteni, és ha ez az értékelés negatív, a résztvevő regisztrálható).
17. Résztvevők, akik veleszületett vagy szerzett súlyos immunhiánnyal rendelkeznek, vagy ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésük van, vagy pozitív HIV tesztjük van.
18. Negatív IgG antitest teszt varicella-zoster vírusra.
19. Malignitás (kivéve műtétileg eltávolított és nem visszatérő bőr basal sejtes karcinóma, squamous sejtes karcinóma vagy méhnyakrák), lymphoproliferatív betegség vagy teljes lymphoid sugárkezelés előzménye a szűrés előtti 10 éven belül.
20. Homológ (allogén) csontvelő vagy szervátültetés előzménye vagy jelenléte.
21. Maculáris oedema vagy aktív uveitis jelenléte, amelyet optikai koherencia tomográfia (OCT) észlelt a szűrés során.
22. Dokumentált rosszul kontrollált diabetes mellitus (azaz glikált hemoglobin > 8,0% a szűréskor, a központi laboratórium jelentése szerint, vagy instabil vércukorszabályozás/kezelés betartás a vizsgálatvezető ítélete szerint) vagy szervi érintettséggel komplikált diabetes mellitus, mint például diabéteszes nephropathia vagy retinopathia, a vizsgálatvezető értékelése szerint.
23. Krónikus máj- vagy epeúti betegség előzménye (Gilbert szindróma kivételével) vagy résztvevők, akiknél alanin aminotranszferáz vagy aszpartát aminotranszferáz > 3 × felső határérték vagy teljes bilirubin > 1,5 × felső határérték (kivéve ismert Gilbert szindróma esetén).

24. Jelentős hematológiai eltérés a szűrési értékelésben:

    • Lymphocyta szám < 500 /μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobin < 7 g/dL;
    • Fehérvérsejt szám < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) vagy
    • Thrombocyta < 25,000/μL (25 × 10^9/L).
25. Becsült glomeruláris filtrációs ráta < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Következő gyógyszerek kezelése az 1. nap előtti 15 napon vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb):

    • β-blokkolók, diltiazem, verapamil, digoxin, digitoxin, vagy bármely más antiarrhythmiás vagy pulzusszám-csökkentő szisztémás terápia.
    • QT-hosszabbító gyógyszerek, amelyek ismert kockázattal rendelkeznek a torsade de pointes szempontjából, függetlenül az indikációtól.

27. Következő gyógyszerek kezelése az 1. nap előtti 30 napon vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb):

    • Ciklofoszfamid, ciklosporin, vokloszporin, takrolimus, sirolimus, stb.
    • Pulzus metilprednizolon.
    • Élő oltóanyaggal történő oltás.
28. Intraarticularis, intramuscularis vagy i.v. CS az 1. nap előtti 6 héten belül.

29. Következő gyógyszerek kezelése az 1. nap előtti 90 napon vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb):

    • Leflunomid.
    • i.v. immunglobulinok.
30. Bármely vizsgálati szer kezelése az 1. nap előtti 90 napon vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb).
31. B sejt-depletáló biológiai szerek (pl. rituximab vagy ocrelizumab) vagy biológiai immunológiai szerek (pl. anti-tumor nekrózis faktor, anti-interleukin- [IL]1, anti-IL-6 terápiák) kezelése az 1. nap előtti 12 hónapon belül.
32. Anifrolumab kezelése az 1. nap előtti 6 hónapon belül.

33. Következő gyógyszerek bármelyikének kezelése a szűrés előtt bármikor:

    • Alemtuzumab.
    • Sphingozin-1-foszfát (S1P) receptor modulátorok (pl. fingolimod).
    • Résztvevők, akik korábban randomizálva lettek cenerimodra vagy placebóra bármely cenerimodot tartalmazó vizsgálatban.
34. Friss klinikailag jelentős kábítószer- vagy alkoholfogyasztás a vizsgálatvezető ítélete szerint.
35. Ismert allergia S1P receptor modulátorokra vagy a cenerimod formuláció bármely excipiensére.
36. Bármely más klinikailag releváns orvosi állapot, amely kockázatot jelentene a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételkor, vagy bármely más betegség, amely zavarhatja a betegségaktivitás értékeléseket.
37. Résztvevők, akik testtömege < 40 kg a szűréskor vagy az 1. napon.