Tutkimus cenerimodin turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan arvioimiseksi aikuisilla kiinalaisilla osallistujilla, joilla on keskivaikea tai vaikea systeeminen lupus erythematosus (SLE)

Osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty ICF ennen mitään tutkimukseen liittyvää toimenpidettä.
2. Kiinalaiset mies- ja naisosallistujat, jotka ovat 18–75-vuotiaita (mukaan lukien) ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. SLE-diagnoosi vahvistettu vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa 2019 EULAR/ACR-kriteerien mukaisesti.

4. mSLEDAI-2K-pistemäärä ≥ 6 ja kliininen mSLEDAI-2K-pistemäärä ≥ 4, jossa vähintään 2 pistettä nivel- ja lihasvaivoista tai iho- ja limakalvovaivoista (eli myosiitti, niveltulehdus, ihottuma, kaljuuntuminen, limakalvo- haavaumat).

   Huomio: mSLEDAI-2K-pistemäärä ei sisällä "leukopeniaa". Kliininen mSLEDAI-2K on mSLEDAI-2K-arviointipistemäärä ilman pisteitä, jotka johtuvat hematuriasta, proteinuriasta, pyuriasta, virtsasylintereistä, alentuneesta komplementista, lisääntyneestä DNA-sidonnasta ja trombosytopeniasta.

5. PGA-pistemäärä ≥ 1,0 0–3 VAS-asteikolla.

6. Käynnissä oleva hoito yhdellä tai useammalla seuraavista SLE-taustalääkityksistä:

   • Malarialääkkeet: (≤ 400 mg/päivä hydroksiklorokiinia, ≤ 500 mg/päivä klotokiinia, ≤ 100 mg/päivä kinakriinia),
   • Mykofenolaattimofetiili (≤ 2 g/päivä) / mykofenolihappo (≤ 1,44 g/päivä),
   • Asatiopriini (≤ 2 mg/kg/päivä),
   • Metotreksaatti (≤ 25 mg/viikko),

   • Suun kautta annettavat kortikosteroidit (OCS):

     • Jos OCS on ainoa SLE-taustalääkitys:

       ≥ 7,5 mg/päivä ja ≤ 30 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa.

     • Jos OCS ei ole ainoa SLE-taustalääkitys:

       • 30 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg joka 4. viikko i.v. tai ≤ 200 mg/viikko s.c.).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/viikko ihonalaisesti). Malarialääkkeiden, mykofenolaattimofetiilin, mykofenolihapon, asatiopriinin, metotreksaatin, belimumabin tai telitaciceptin hoidon on alettava vähintään 90 päivää ennen seulontaa.

   OCS-hoidon on alettava vähintään 30 päivää ennen seulontaa.

7. Lapsen saamisikäisille naisille (WoCBP):

   • Negatiivinen seerumin raskaus testi seulonnassa.
   • Sitoutuminen kuukausittaiseen virtsan raskaus testaukseen päivästä 1 aina 6 kuukauteen tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
   • Sitoutuminen erittäin tehokkaaseen ehkäisy menetelmään seulonnasta (Käynti 1) aina 6 kuukauteen tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
8. Päivänä 1 ennen annostelua, kliininen mSLEDAI-2K-pistemäärä ≥ 4, jossa vähintään 2 pistettä nivel- ja lihasvaivoista tai iho- ja limakalvovaivoista (eli myosiitti, niveltulehdus, ihottuma, kaljuuntuminen, limakalvohaavaumat).
9. Päivänä 1 ennen annostelua, PGA-pistemäärä ≥ 1,0 0–3 VAS-asteikolla.

10. Päivänä 1 ennen annostelua, vähintään yksi seuraavista aktiivisen SLE:n serologisista biomarkkereista (seulonnanäytteessä mitattuna keskitetyssä laboratoriossa):

    • Anti-dsDNA-vasta-aineet normaalia korkeammat.
    • Antinukleaariset vasta-aineet (ANA) titrillä vähintään 1:160.
    • Anti-Smith (anti-Sm) -vasta-aine normaalia korkeammat.

11. Päivänä 1 ennen annostelua, käynnissä oleva hoito yhdellä tai useammalla seuraavista SLE-taustalääkityksistä, joiden on oltava vakaita vähintään 30 päivää ennen päivää 1 (paitsi OCS, jonka on oltava vakaa vähintään 15 päivää ennen päivää 1):

    • Malarialääkkeet (≤ 400 mg/päivä hydroksiklorokiinia, ≤ 500 mg/päivä klotokiinia, ≤ 100 mg/päivä kinakriinia),
    • Mykofenolaattimofetiili (≤ 2 g/päivä) / mykofenolihappo (≤ 1,44 g/päivä),
    • Asatiopriini (≤ 2 mg/kg/päivä),
    • Metotreksaatti (≤ 25 mg/viikko),

    • OCS:

      • Jos OCS on ainoa SLE-taustalääkitys:

        • 7,5 mg/päivä ja ≤ 30 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa.

      • Jos OCS ei ole ainoa SLE-taustalääkitys:

        • 30 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg joka 4. viikko i.v. tai

      ≤ 200 mg/viikko s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/viikko ihonalaisesti).
12. Päivänä 1 ennen annostelua, WoCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan raskaus testi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat, suunnittelevat raskautta aina 6 kuukauteen tämän tutkimuksen viimeisen cenerimod-annoksen jälkeen tai imettävät naiset.
2. Aktiivinen vaikea SLE-peräinen munuaissairaus (90 päivän sisällä ennen seulontaa tai seulonnan aikana), jossa tutkijan arvion mukaan protokollaan määritetty SLE-taustahoito on riittämätön ja aggressiivisemman terapiamenettelyn tai muiden protokollassa sallimattomien hoitojen käyttö on tarpeen.
3. Virtsan proteiini/kreatiini suhde > 3000 mg/g (eli > 339,45 mg/mmol) seulonnan arvioinnissa keskitetyn arvioinnin perusteella.

4. Vaikea aktiivinen keskushermoston lupus tai aktiivinen vaikea tai epävakaa neuropsykiatrinen SLE, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: aseptinen meningiitti; aivoverisuontulehdus; myelopatia; demyelinisaatio oireyhtymät (nouseva, poikittainen, akuutti tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikulopatia); akuutti sekaannustila; tietoisuustason heikentyminen; psykoottinen tila; akuutti aivohalvaus tai aivohalvaus oireyhtymä; kraniaalinen neuropatia; status epilepticus; aivopohjan ataksia; tai mononeuriitti multiplex:

   • Joka tekisi osallistujan kyvyttömäksi täysin ymmärtämään ICF:n. tai
   • Jossa tutkijan/edustajan mielestä protokollaan määritetty hoito standardi on riittämätön ja aggressiivisemman terapiamenettelyn, kuten i.v. syklofosfamidin ja/tai korkean annoksen i.v. pulssi kortikosteroidi (CS) -hoidon tai muiden protokollassa sallimattomien hoitojen käyttö on tarpeen.
5. Vaikeat verisuonitulehdus muodot (esim. verkkokalvon verisuonitulehdus, sepelvaltimoiden verisuonitulehdus, keuhkojen verisuonitulehdus, suoliston verisuonitulehdus), jotka vaativat systemaattista immunosuppressiivista hoitoa 90 päivän sisällä ennen seulontaa tai seulonnan aikana.
6. Sekakudos sairauden diagnoosi tai mikä tahansa historia SLE:n ja psoriasiksen, nivelreuman, eroosiivisen niveltulehduksen, sklerodermian, autoimmuuni hepatiitin tai kontrolloimattoman autoimmuuni kilpirauhas sairauden päällekkäisyydestä.
7. Mobitz tyypin II tai kolmannen asteen atrioventrikulaarisen salpauksen, sairas säätiö oireyhtymän, oireellisen bradykardian tai sydän sairauksiin liittyvän pyörtymisen historia tai esiintyminen.
8. Osallistujat, jotka ovat kokeneet sydäninfarktin, epävakaan angina pectoriksen, aivohalvauksen, ohimenevän iskeemisen kohtauksen, verisuonitukoksen, sairaalahoitoa vaativan dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan tai New York Heart Association luokan III/IV määrittelemän sydämen vajaatoiminnan (katso Liite 14) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
9. Levon syke < 50 lyöntiä minuutissa mitattuna 12-liittimellä EKG:lla seulonnassa tai päivänä 1 ennen tutkimushoidon antamista.
10. Pidennetty QTcF-väli > 470 ms (naiset) / > 450 ms (miehet) seulonnassa tai päivänä 1 ennen tutkimushoidon antamista.
11. Vaikean hengityselinsairauden tai keuhkofibroosin historia tai esiintyminen, perustuen sairaus historiaan, keuhkotoimintaan ja röntgenkuvaukseen (tai CT-kuvaukseen paikallisten ohjeiden mukaan), joka on tehty seulonnassa tai 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
12. Kliinisesti merkittävän keuhkoastman tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden historia, joka on vaatinut hoitoa suun kautta tai injektioina annettavilla CS:llä yhteensä yli 2 viikon ajan viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
13. On ollut kotikontaktissa aktiivisen tuberkuloosin (TB) sairastavan henkilön kanssa eikä ole saanut asianmukaista ja dokumentoitua TB-profilaksia.

14. On todisteita aktiivisesta TB:stä tai latentista TB:stä

    1. Aktiivinen TB: On todisteita aktiivisesta TB:stä, joka määritellään tässä tutkimuksessa seuraavasti:

       • Sairaus historia, kliiniset piirteet ja poikkeava röntgenkuvaus seulonnassa osoittavat TB:n läsnäolon.
       • IFN gamma release assay (IGRA): osallistujat suljetaan tutkimuksesta, jos testi ei ole negatiivinen ja on kliinisia todisteita aktiivisesta TB:stä.

       Poikkeus 1: osallistujat, joilla on historia aktiivisesta TB:stä ja joilla on dokumentoitu todiste asianmukaisesta hoidosta, joilla ei ole historiaa uudelleen altistumisesta hoidon päätyttyä, joilla ei ole kliinisia piirteitä aktiivisesta TB:stä, ja joilla on seulonnan röntgenkuvaus ilman todisteita aktiivisesta TB:stä, voidaan ottaa mukaan, jos muut osallistumiskriteerit täyttyvät. Tällaisilta osallistujilta ei vaadita IGRA-testiä, mutta heillä on oltava röntgenkuvaus seulonnassa (eli rintakehän kuvantaminen viimeisen 6 kuukauden aikana ei hyväksytä).

    2. Latentti TB: On todisteita hoidottomasta/riittämättömästi tai sopimattomasti hoidetusta latentista TB:stä, joka määritellään tässä tutkimuksessa seuraavasti:

       • IGRA-testi, joka ei ole negatiivinen, ei kliinisiä piirteitä aktiiviselle TB:lle, ja röntgenkuvaus ilman todisteita aktiivisesta TB:stä seulonnassa;
       • Jos IGRA-testin tulokset ovat positiiviset, osallistujan katsotaan olevan latentti TB. Jos testi ei ole negatiivinen, testi voidaan toistaa kerran noin 2 viikon sisällä alkuperäisestä arvosta. Jos toistotestin tulokset eivät myöskään ole negatiivisia, osallistujan katsotaan olevan latentti TB (tätä tutkimusta varten).

    Poikkeus 2: osallistujat, joilla on historia latentista TB:stä ja joilla on dokumentoitu todiste asianmukaisesta hoidosta, joilla ei ole historiaa uudelleen altistumisesta hoidon päätyttyä, joilla ei ole kliinisia piirteitä aktiivisesta TB:stä, ja joilla on seulonnan röntgenkuvaus ilman todisteita aktiivisesta TB:stä, voidaan ottaa mukaan, jos muut osallistumiskriteerit täyttyvät. Tällaisilta osallistujilta ei vaadita IGRA-testiä, mutta heillä on oltava röntgenkuvaus seulonnassa (eli rintakehän kuvantaminen viimeisen 6 kuukauden aikana ei hyväksytä).

15. Käynnissä oleva bakteeri-, virus-, lois- tai sienitulehdus, joka on tutkijan mukaan kliinisesti huolestuttava tai mikä tahansa seuraavista:

    • Kliinisesti merkittävä krooninen infektio (esim. luutulehdus, bronkiektasia jne.) 8 viikon sisällä ennen seulontaa (krooniset kynsitulehdukset sallitaan).
    • Mikä tahansa infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai i.v. anti-infektiivisten hoitoa, joka ei ole valmistunut vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.

16. Positiiviset tulokset hepatiitti A, B, C ja E serologisille markkereille, jotka osoittavat akuuttia tai kroonista infektiota:

    • Anti-hepatiitti A virus (HAV) immunoglobuliini M (IgM).
    • Hepatiitti B pintaan ti gen.
    • Anti-hepatiitti C virus (HCV) IgG tai IgM (jos positiivinen IgM ja/tai IgG, vahvistettava HCV-RNA polymeraasi ketjureaktio arvioinnilla, ja jos tämä arviointi on negatiivinen, osallistuja voidaan ottaa mukaan).
    • Anti-hepatiitti E virus (HEV) IgG tai IgM (jos positiivinen IgM ja/tai IgG, vahvistettava HEV-RNA polymeraasi ketjureaktiolla, ja jos tämä arviointi on negatiivinen, osallistuja voidaan ottaa mukaan).
17. Osallistujat, joilla on synnynnäinen tai hankittu vaikea immuunipuutos tai tunnettu HIV-infektio tai positiivinen HIV-testi.
18. Negatiivinen IgG-vasta-aine testi vesirokko virus (varicella-zoster virus).
19. Kasvain (paitsi kirurgisesti poistettu ja ei-toistuva ihon basaalisolukarsinooma, levyepiteelisolu karsinooma tai kohdunkaulan karsinooma), lymfoproliferatiivinen sairaus tai kokonais lymfoid säteily hoidon historia 10 vuoden sisällä ennen seulontaa.
20. Homologisen (allogeenisen) luuydin- tai kiinteän elimen siirron historia tai esiintyminen.
21. Makula ödeeman tai aktiivisen uveiitin esiintyminen, joka havaittu optisen koherenssi tomografian (OCT) avulla seulonnan aikana.
22. Dokumentoitu huonosti kontrolloitu diabetes mellitus (eli glykoitunut hemoglobiini > 8,0 % seulonnassa keskitetyn laboratorion raportoimana tai epävakaa verensokerin kontrolli/hoitotahdon mukaisuus tutkijan arvion mukaan) tai diabetes mellitus, johon liittyy elinvaurioita, kuten diabetenefropatiaa tai retinopatiaa tutkijan arvioimana.
23. Kroonisen maksa- tai sappitien sairauden historia (muuta kuin Gilbertin oireyhtymä) tai osallistujat, joilla on alaniini aminotransferaasi tai aspartaatti aminotransferaasi > 3 × yläraja normaali tai kokonais bilirubiini > 1,5 × yläraja normaali (ellei kyseessä ole tunnettu Gilbertin oireyhtymä).

24. Merkittävä hematologinen poikkeavuus seulonnan arvioinnissa:

    • Lymfosyyttien määrä < 500 /μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobiini < 7 g/dL;
    • Valkosolu määrä < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) tai
    • Verihiutaleet < 25 000/μL (25 × 10^9/L).
25. Arvioitu glomerulaarinen suodatus nopeus < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Hoito seuraavilla lääkkeillä 15 päivän tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen päivää 1:

    • β-salpaajat, diltiatseemi, verapamiili, digoksiini, digitoksiini tai mikä tahansa muu sydämen rytmihäiriö lääke tai sykettä hidastava systemaattinen hoito.
    • QT-pidentävät lääkkeet, joilla on tunnettu riski torsade de pointes -rytmihäiriöön riippumatta indikaatiosta.

27. Hoito seuraavilla lääkkeillä 30 päivän tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen päivää 1:

    • Syk lofosfamiidi, syklosporiini, voklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi jne.
    • Pulssi metyyliprednisoloni.
    • Rokotus eläville rokotteilla.
28. Nivelen sisäinen, lihaksen sisäinen tai i.v. CS 6 viikon sisällä ennen päivää 1.

29. Hoito seuraavilla lääkkeillä 90 päivän tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen päivää 1:

    • Leflunomidi.
    • i.v. immunoglobuliinit.
30. Hoito millä tahansa tutkittavalla aineella 90 päivän tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen päivää 1.
31. Hoito B-soluja vähentävillä biologisilla aineilla (esim. rituksimabi tai okrelisumabi) tai biologisilla immunosuppressiivisilla aineilla (esim. anti-tumori nekroosi tekijä, anti-interleukiini- [IL]1, anti-IL-6 hoidot) 12 kuukauden sisällä ennen päivää 1.
32. Hoito anifrolumabilla 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1.

33. Hoito millä tahansa seuraavista lääkkeistä milloin tahansa ennen seulontaa:

    • Alemtusumabi.
    • Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) reseptori modulaattorit (esim. fingolimodi).
    • Osallistujat, jotka on aiemmin satunnaistettu cenerimodiin tai lumelääkkeeseen missä tahansa cenerimodia koskevassa kokeessa.
34. Äskettäinen kliinisesti merkittävä lääke- tai alkoholin väärinkäyttö tutkijan arvion mukaan.
35. Tunnettu allergia S1P-reseptori modulaattoreille tai mille tahansa cenerimodin valmisteessa oleville apuaineille.
36. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus, joka asettaisi osallistujan vaaraan tutkimukseen osallistuessa, tai mikä tahansa muu sairaus, joka voi hämärtää sairauden aktiivisuuden arviointeja.
37. Osallistujat, joiden kehon paino < 40 kg seulonnassa tai päivänä 1.