En studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos Cenerimod hos vuxna kinesiska deltagare med måttlig till svår systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusionskriterier:

1. Signerat och daterat informerat samtycke (ICF) innan någon studieobligatorisk procedur.
2. Män och kvinnor av kinesiskt ursprung i åldern 18 till 75 år (inklusive) vid tidpunkten för signering av ICF.
3. Diagnos av SLE (systemisk lupus erythematosus) ställd minst 6 månader före screening, enligt 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology-kriterierna.

4. Ett mSLEDAI-2K-poäng ≥ 6 och en klinisk mSLEDAI-2K-poäng ≥ 4 med minst 2 poäng för muskuloskeletala eller mukokutana manifestationer (dvs. myosit, artrit, utslag, alopeci, mukösa sår).

   Obs: mSLEDAI-2K-poängen inkluderar inte "leukopeni". Den kliniska mSLEDAI-2K är mSLEDAI-2K-bedömningspoängen utan inkludering av poäng som hänför sig till hematuri, proteinuri, pyuri, urincastar, lågt komplement, ökad DNA-bindning och trombocytopeni.

5. PGA-poäng (Patient Global Assessment) ≥ 1,0 på en 0 till 3 VAS (visuell analog skala).

6. Aktuellt behandlad med en eller flera av följande SLE-bakgrundsmediciner:

   • Antimalariamedel: (≤ 400 mg/dag hydroxiklorokin, ≤ 500 mg/dag klorokin, ≤ 100 mg/dag kinakrin),
   • Mykofenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyra (≤ 1,44 g/dag),
   • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
   • Metotrexat (≤ 25 mg/vecka),

   • Orala kortikosteroider (OCS):

     • Om OCS är den enda SLE-bakgrundsmedicinen:

       ≥ 7,5 mg/dag och ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

     • Om OCS inte är den enda SLE-bakgrundsmedicinen:

       • ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg var 4:e vecka intravenöst [i.v.] eller ≤ 200 mg/vecka subkutant [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/vecka subkutant). Behandling med antimalariamedel, mykofenolat mofetil, mykofenolsyra, azatioprin, metotrexat, belimumab eller telitacicept måste ha påbörjats minst 90 dagar före screening.

   Behandling med OCS måste ha påbörjats minst 30 dagar före screening.

7. För kvinnor i fertil ålder (WoCBP):

   • Negativt serumgraviditetstest vid screening.
   • Samtycke till månatliga urinprov för graviditet från dag 1 upp till 6 månader efter avslutad studievehandling.
   • Samtycke till användning av en mycket effektiv preventivmetod från screening (besök 1) upp till 6 månader efter avslutad studievehandling.
8. På dag 1 före dosering, en klinisk mSLEDAI-2K-poäng ≥ 4 med minst 2 poäng för muskuloskeletala eller mukokutana manifestationer (dvs. myosit, artrit, utslag, alopeci, mukösa sår).
9. På dag 1 före dosering, PGA-poäng ≥ 1,0 på en 0 till 3 VAS.

10. På dag 1 före dosering, förekomst av minst en av följande biomarkörer för serologisk evidens av aktiv SLE (i ett screeningprov som mäts av centrallaboratorium):

    • Anti-dsDNA-antikroppar förhöjda över normalt.
    • Antinukleära antikroppar (ANA) med en titel på minst 1:160.
    • Anti-Smith (anti-Sm)-antikropp förhöjd över normalt.

11. På dag 1 före dosering, aktuellt behandlad med en eller flera av följande SLE-bakgrundsmediciner som måste vara stabila i minst 30 dagar före dag 1 (förutom OCS, som måste vara stabil i minst 15 dagar före dag 1):

    • Antimalariamedel (≤ 400 mg/dag hydroxiklorokin, ≤ 500 mg/dag klorokin, ≤ 100 mg/dag kinakrin),
    • Mykofenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyra (≤ 1,44 g/dag),
    • Azatioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
    • Metotrexat (≤ 25 mg/vecka),

    • OCS:

      • Om OCS är den enda SLE-bakgrundsmedicinen:

        • ≥ 7,5 mg/dag och ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

      • Om OCS inte är den enda SLE-bakgrundsmedicinen:

        • ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg var 4:e vecka i.v. eller

      ≤ 200 mg/vecka s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/vecka subkutant).
12. På dag 1 före dosering, WoCBP måste ha ett negativt urinprov för graviditet.

Exklusionskriterier:

1. Gravida, planerar att bli gravida upp till 6 månader efter den sista dosen av cenerimod i denna studie, eller ammande kvinnor.
2. Aktiv svår SLE-driven njursjukdom (inom 90 dagar före screening eller under screening) där, i bedömningen av utredaren, protokoll-specificerad SLE-bakgrundsterapi är otillräcklig och användning av en mer aggressiv terapeutisk metod eller andra behandlingar som inte är tillåtna i protokollet indikeras.
3. Urinprotein/kreatininkvot > 3000 mg/g (dvs. > 339,45 mg/mmol) vid screeningbedömning baserad på central bedömning.

4. Svår aktiv lupus i centrala nervsystemet eller aktiv svår eller instabil neuropsykiatrisk SLE inklusive men inte begränsat till: aseptisk meningit; cerebral vaskulit; myelopati; demyeliniserande syndrom (stigande, transversell, akut inflammatorisk demyeliniserande polyradikulopati); akut förvirringstillstånd; nedsatt medvetandenivå; psykos; akut stroke eller strokesyndrom; kranial neuropati; status epilepticus; cerebellär ataxi; eller mononeuritis multiplex:

   • Som skulle göra deltagaren oförmögen att fullt ut förstå ICF. eller
   • Där, i utredarens/delegerades åsikt, protokoll-specificerad standardvård är otillräcklig och användning av en mer aggressiv terapeutisk metod, såsom att lägga till i.v. cyklofosfamid och/eller hög dos i.v. pulskortikosteroid (CS)-terapi eller andra behandlingar som inte är tillåtna i protokollet indikeras.
5. Svåra former av vaskulit (t.ex. retinal vaskulit, koronar vaskulit, pulmonal vaskulit, mesenterial vaskulit) som kräver systemisk immunosuppressiv behandling inom 90 dagar före screening eller under screening.
6. En diagnos av mixed connective tissue disease eller någon historia av överlappningssyndrom av SLE med psoriasis, reumatoid artrit, eroderande artrit, sklerodermi, autoimmun hepatit, eller okontrollerad autoimmun thyreoidasjukdom.
7. Historia eller förekomst av Mobitz typ II eller tredjegrads atrioventrikulärt block, sjuk sinus-syndrom, symptomatisk bradykardi, eller synkope associerad med hjärtsjukdomar.
8. Deltagare som upplevt hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke, transient ischemisk attack, vaskulär trombos, dekompenserad hjärtsvikt som krävt sjukhusvård, eller hjärtsvikt definierad av New York Heart Association klass III/IV (se bilaga 14) inom 6 månader före screening.
9. Vilopuls < 50 slag per minut som mätts med 12-avlednings EKG vid screening eller på dag 1 före studievehandlingsadministration.
10. Ett förlängt QTcF-intervall > 470 ms (kvinnor) / > 450 ms (män) vid screening eller på dag 1 före studievehandlingsadministration.
11. Historia eller förekomst av svår respiratorisk sjukdom eller lungfibros, baserat på medicinsk historia, lungfunktion och röntgen av bröstkorgen (eller DT-skanning enligt lokala riktlinjer), utförd vid screening eller inom 6 månader före screening.
12. Historia av kliniskt relevant bronkialastma eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom som krävt behandling med oral eller parenteral CS i mer än totalt 2 veckor inom de senaste 6 månaderna före screening.
13. Har haft hushållskontakt med en person med aktiv tuberkulos (TB) och inte fått lämplig och dokumenterad profylax för TB.

14. Har evidens av aktiv TB eller latent TB

    1. Aktiv TB: Har evidens av aktiv TB, definierad i denna studie som följande:

       • Medicinsk historia, kliniska kännetecken och onormal röntgen av bröstkorgen vid screening som indikerar förekomst av TB.
       • IFN-gamma release assay (IGRA): deltagare exkluderas från studien om testet inte är negativt och det finns klinisk evidens av aktiv TB.

       Undantag 1: deltagare med historia av aktiv TB som har dokumenterad evidens av lämplig behandling, ingen historia av återexponering sedan deras behandling slutfördes, inga kliniska kännetecken av aktiv TB, och har en screening röntgen av bröstkorgen utan evidens av aktiv TB kan inkluderas om andra inträdeskriterier uppfylls. Sådana deltagare skulle inte behöva genomgå IGRA-testet, men måste ha en röntgen av bröstkorgen vid screening (dvs. bröstbildtagning utförd inom de senaste 6 månaderna accepteras inte).

    2. Latent TB: Har evidens av obehandlad/otillräckligt eller olämpligt behandlad latent TB, definierad i denna studie som följande:

       • Ett IGRA-test som inte är negativt, inga kliniska kännetecken som överensstämmer med aktiv TB, och en röntgen av bröstkorgen utan evidens av aktiv TB vid screening;
       • Om IGRA-testresultaten är positiva, kommer deltagaren att anses ha latent TB. Om testet inte är negativt, kan testet upprepas en gång inom cirka 2 veckor från det initiala värdet. Om de upprepade testresultaten återigen inte är negativa, kommer deltagaren att anses ha latent TB (för ändamål i denna studie).

    Undantag 2: deltagare med historia av latent TB som har dokumenterad evidens av lämplig behandling, ingen historia av återexponering sedan deras behandling slutfördes, inga kliniska kännetecken av aktiv TB, och har en screening röntgen av bröstkorgen utan evidens av aktiv TB kan inkluderas om andra inträdeskriterier uppfylls. Sådana deltagare skulle inte behöva genomgå IGRA-testet, men måste ha en röntgen av bröstkorgen vid screening (dvs. bröstbildtagning utförd inom de senaste 6 månaderna accepteras inte).

15. Pågående bakteriell, viral, parasitär eller svampinfektion som är av klinisk oro enligt utredaren eller något av följande:

    • Kliniskt signifikant kronisk infektion (t.ex. osteomyelit, bronkiektasi, etc.) inom 8 veckor före screening (kroniska nagelinfektioner tillåts).
    • Någon infektion som krävt sjukhusvård eller behandling med i.v. antiinfektiva medel inte slutförd minst 4 veckor före screening.

16. Positiva resultat för serologiska markörer för hepatit A, B, C och E som indikerar akut eller kronisk infektion:

    • Anti-hepatit A-virus (HAV) immunoglobulin M (IgM).
    • Hepatit B ytantigen.
    • Anti-hepatit C-virus (HCV) IgG eller IgM (om positiv IgM och/eller IgG, ska bekräftas med HCV-RNA polymeraskedjereaktionsbedömning, och om denna bedömning är negativ, kan deltagaren inkluderas).
    • Anti-hepatit E-virus (HEV) IgG eller IgM (om positiv IgM och/eller IgG, ska bekräftas med HEV-RNA polymeraskedjereaktion, och om denna bedömning är negativ, kan deltagaren inkluderas).
17. Deltagare som har medfödd eller förvärvad svår immunbrist eller känd human immunbristvirus (HIV)-infektion eller positiv HIV-testning.
18. Negativt IgG-antikroppstest för varicella-zoster-virus.
19. Historia eller förekomst av malignitet (förutom kirurgiskt exciderad och icke-återkommande kutant basalcellscancer, skivepitelcancer eller cervikalcancer), lymfoproliferativ sjukdom, eller historia av total lymfoid bestrålning inom 10 år före screening.
20. Historia eller förekomst av homolog (allogen) benmärg eller solid organtransplantation.
21. Förekomst av makulaödem eller aktiv uveit detekterad med optisk koherenstomografi (OCT) under screening.
22. Dokumenterat dåligt kontrollerad diabetes mellitus (dvs. glykosylerat hemoglobin > 8,0 % vid screening som rapporterats av centrallaboratorium eller instabil blodsockerkontroll/behandlingsföljsamhet enligt utredarens bedömning) eller diabetes mellitus komplicerad med organinvolvering, såsom diabetisk nefropati eller retinopati som bedömts av utredaren.
23. Historia av kronisk leversjukdom eller gallvägssjukdom (annan än Gilberts syndrom) eller deltagare med alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas > 3 × övre normalgräns eller totalt bilirubin > 1,5 × övre normalgräns (om inte i samband med känt Gilberts syndrom).

24. Signifikant hematologisk abnormitet vid screeningbedömning:

    • Lymfocytantal < 500 /µL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobin < 7 g/dL;
    • Vita blodkroppar < 2000/µL (2,0 × 10^9/L) eller
    • Trombocyter < 25 000/µL (25 × 10^9/L).
25. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Behandling med följande mediciner inom 15 dagar eller 5 halveringstider av medicinen (beroende på vilket som är längre) före dag 1:

    • β-blockerare, diltiazem, verapamil, digoxin, digitoxin, eller någon annan antiarytmisk eller HR-sänkande systemisk terapi.
    • QT-förlängande läkemedel med känd risk för torsade de pointes oavsett indikation.

27. Behandling med följande mediciner inom 30 dagar eller 5 halveringstider av medicinen (beroende på vilket som är längre) före dag 1:

    • Cyklofosfamid, cyklosporin, voklosporin, takrolimus, sirolimus, etc.
    • Pulsmetylprednisolon.
    • Vaccination med levande vacciner.
28. Intraartikulär, intramuskulär eller i.v. CS inom 6 veckor före dag 1.

29. Behandling med följande mediciner inom 90 dagar eller 5 halveringstider av medicinen (beroende på vilket som är längre) före dag 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. immunoglobulin.
30. Behandling med något undersökningspreparat inom 90 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före dag 1.
31. Behandling med B-cell-depleterande biologiska agens (t.ex. rituximab eller okrelizumab) eller biologiska immunosuppressiva agens (t.ex. anti-tumörnekrosfaktor, anti-interleukin- [IL]1, anti-IL-6 terapier), inom 12 månader före dag 1.
32. Behandling med anifrolumab inom 6 månader före dag 1.

33. Behandling med någon av följande mediciner när som helst före screening:

    • Alemtuzumab.
    • Sfingosin-1-fosfat (S1P)-receptormodulatorer (t.ex. fingolimod).
    • Deltagare tidigare randomiserade till cenerimod eller placebo i något försök som involverar cenerimod.
34. Nyligen kliniskt signifikant drog- eller alkoholmissbruk enligt utredarens bedömning.
35. Känd allergi mot S1P-receptormodulatorer eller något av excipienterna i cenerimod-formuleringen.
36. Något annat kliniskt relevant medicinskt tillstånd som skulle sätta deltagaren i risk om de deltar i studien, eller några andra sjukdomar som kan förvirra sjukdomsaktivitetsbedömningarna.
37. Deltagare med kroppsvikt < 40 kg vid screening eller dag 1.