En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik ved Cenerimod hos voksne kinesiske deltagere med moderat til svær systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring (ICF) før enhver studieforpligtet procedure.
2. Mandlige og kvindelige kinesiske deltagere i alderen 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Diagnose af systemisk lupus erythematosus (SLE) stillet mindst 6 måneder før screening i henhold til 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology kriterier.

4. En mSLEDAI-2K score ≥ 6 og klinisk mSLEDAI-2K score ≥ 4 med mindst 2 point for muskel- og skelet- eller slimhinde/hudmanifestationer (dvs. myositis, arthritis, udslæt, hårtab, slimhindesår).

   Bemærk: mSLEDAI-2K-scoren inkluderer ikke "leukopeni". Den kliniske mSLEDAI-2K er mSLEDAI-2K-vurderingsscoren uden inklusion af point tilskrevet hematuri, proteinuri, pyuri, urincylindere, lavt komplement, øget DNA-binding og trombocytopeni.

5. PGA-score ≥ 1,0 på en 0 til 3 VAS.

6. I øjeblikket behandlet med en eller flere af følgende SLE-baggrundsmedikamenter:

   • Antimalariamidler: (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquin, ≤ 500 mg/dag chloroquin, ≤ 100 mg/dag quinacrin),
   • Mycophenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyre (≤ 1,44 g/dag),
   • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
   • Methotrexat (≤ 25 mg/uge),

   • Oral(e) kortikosteroid(er) (OCS):

     • Hvis OCS er det eneste SLE-baggrundsmedikament:

       ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 30 mg/dag prednison eller ækvivalent.

     • Hvis OCS ikke er det eneste SLE-baggrundsmedikament:

       • ≤ 30 mg/dag prednison eller ækvivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg hver 4. uge intravenøst [i.v.] eller ≤ 200 mg/uge subkutant [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/uge subkutant). Behandling med antimalariamidler, mycophenolat mofetil, mykofenolsyre, azathioprin, methotrexat, belimumab eller telitacicept skal være startet mindst 90 dage før screening.

   Behandling med OCS skal være startet mindst 30 dage før screening.

7. For kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP):

   • Negativt serum-graviditetstest ved screening.
   • Enighed om at gennemføre månedlige urin-graviditetstester fra dag 1 og op til 6 måneder efter ophør af studiemedikation.
   • Enighed om at anvende en højeffektiv præventionsmetode fra screening (besøg 1) og op til 6 måneder efter ophør af studiemedikation.
8. På dag 1 før dosering: En klinisk mSLEDAI-2K score ≥ 4 med mindst 2 point for muskel- og skelet- eller slimhinde/hudmanifestationer (dvs. myositis, arthritis, udslæt, hårtab, slimhindesår).
9. På dag 1 før dosering: PGA-score ≥ 1,0 på en 0 til 3 VAS.

10. På dag 1 før dosering: Tilstedeværelse af mindst en af følgende biomarkører for serologisk evidens af aktiv SLE (i en screeningsprøve målt af centralt laboratorium):

    • Anti-dsDNA-antistoffer forhøjet over normalen.
    • Antinukleære antistoffer (ANA) med en titer på mindst 1:160.
    • Anti-Smith (anti-Sm) antistof forhøjet over normalen.

11. På dag 1 før dosering: I øjeblikket behandlet med en eller flere af følgende SLE-baggrundsmedikamenter, som skal have været stabile i mindst 30 dage før dag 1 (undtagen OCS, som skal have været stabilt i mindst 15 dage før dag 1):

    • Antimalariamidler (≤ 400 mg/dag hydroxychloroquin, ≤ 500 mg/dag chloroquin, ≤ 100 mg/dag quinacrin),
    • Mycophenolat mofetil (≤ 2 g/dag) / mykofenolsyre (≤ 1,44 g/dag),
    • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/dag),
    • Methotrexat (≤ 25 mg/uge),

    • OCS:

      • Hvis OCS er det eneste SLE-baggrundsmedikament:

        • ≥ 7,5 mg/dag og ≤ 30 mg/dag prednison eller ækvivalent.

      • Hvis OCS ikke er det eneste SLE-baggrundsmedikament:

        • ≤ 30 mg/dag prednison eller ækvivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg hver 4. uge i.v. eller

      ≤ 200 mg/uge s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/uge subkutant).
12. På dag 1 før dosering: WoCBP skal have en negativ urin-graviditetstest.

Eksklusionskriterier:

1. Gravide, planlægger at blive gravid op til 6 måneder efter sidste dosis cenerimod i dette studie, eller ammende kvinder.
2. Aktiv alvorlig SLE-drevet nyresygdom (inden for 90 dage før screening eller under screening) hvor, efter forsøgslederens skøn, den protokolspecificerede SLE-baggrundsterapi er utilstrækkelig og anvendelse af en mere aggressiv terapeutisk tilgang eller andre behandlinger ikke tilladt i protokollen er indikeret.
3. Urin protein/kreatinin ratio > 3000 mg/g (dvs. > 339,45 mg/mmol) ved screeningsvurdering baseret på central vurdering.

4. Alvorlig aktiv centralnervesystem lupus eller aktiv alvorlig eller ustabil neuropsykiatrisk SLE inklusive, men ikke begrænset til: aseptisk meningitis; cerebral vaskulitis; myelopati; demyeliniseringssyndromer (opstigende, transvers, akut inflammatorisk demyeliniserende polyradikulopati); akut forvirringstilstand; nedsat bevidsthedsniveau; psykose; akut apopleksi eller apopleksisyndrom; kranialneuropati; status epilepticus; cerebellær ataksi; eller mononeuritis multiplex:

   • Der ville gøre deltageren ude af stand til fuldt ud at forstå ICF. eller
   • Hvor, efter forsøgslederens/delegerets mening, den protokolspecificerede standardpleje er utilstrækkelig og anvendelse af en mere aggressiv terapeutisk tilgang, såsom tilføjelse af i.v. cyclophosphamid og/eller højdosis i.v. puls kortikosteroid (CS) terapi eller andre behandlinger ikke tilladt i protokollen er indikeret.
5. Alvorlige former for vaskulitis (f.eks., retinal vaskulitis, koronar vaskulitis, pulmonal vaskulitis, mesenterial vaskulitis) der kræver systemisk immunsuppressiv behandling inden for 90 dage før screening eller under screening.
6. En diagnose af blandet bindevævssygdom eller enhver historie af overlap-syndromer af SLE med psoriasis, rheumatoid arthritis, eroderende arthritis, sclerodermi, autoimmun hepatitis, eller ukontrolleret autoimmun thyreoideasygdom.
7. Historie eller tilstedeværelse af Mobitz type II eller tredjegrads atrioventrikulært blok, syg sinus syndrom, symptomatisk bradykardi, eller syncope associeret med hjerteforstyrrelser.
8. Deltagere som har oplevet myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, apopleksi, transient iskæmisk anfald, vaskulær trombose, dekompenseret hjerteinsufficiens der kræver indlæggelse, eller hjerteinsufficiens defineret af New York Heart Association klasse III/IV (se Appendiks 14) inden for 6 måneder før screening.
9. Hvilepuls < 50 slag pr. minut målt ved 12-leds EKG ved screening eller på dag 1 før studiemedikationsadministration.
10. Et forhøjet QTcF-interval på > 470 ms (kvinder) / > 450 ms (mænd) ved screening eller på dag 1 før studiemedikationsadministration.
11. Historie eller tilstedeværelse af alvorlig respiratorisk sygdom eller lungefibrose, baseret på medicinsk historie, lungefunktion og røntgenbillede af brystkassen (eller CT-scanning som pr. lokale retningslinjer), udført ved screening eller inden for 6 måneder før screening.
12. Historie af klinisk relevant bronkial astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom der har krævet behandling med oral eller parenteral CS i mere end i alt 2 uger inden for de sidste 6 måneder før screening.
13. Har haft husstandskontakt med en person med aktiv tuberkulose (TB) og ikke modtaget passende og dokumenteret profylakse for TB.

14. Har evidens for aktiv TB eller latent TB

    1. Aktiv TB: Har evidens for aktiv TB, defineret i dette studie som følgende:

       • Medicinsk historie, kliniske træk og unormalt røntgenbillede af brystkassen ved screening der indikerer tilstedeværelse af TB.
       • IFN-gamma release assay (IGRA): deltagere er ekskluderet fra studiet hvis testen ikke er negativ og der er klinisk evidens for aktiv TB.

       Undtagelse 1: deltagere med en historie af aktiv TB som har dokumenteret evidens for passende behandling, ingen historie for re-eksponering siden deres behandling blev afsluttet, ingen kliniske træk af aktiv TB, og har et screenings røntgenbillede af brystkassen uden evidens for aktiv TB kan inkluderes hvis andre indgangskriterier opfyldt. Sådanne deltagere ville ikke være forpligtet til at gennemgå IGRA-testen, men skal have et røntgenbillede af brystkassen ved screening (dvs., brystkassebilleder udført inden for de sidste 6 måneder accepteres ikke).

    2. Latent TB: Har evidens for ubehandlet/utilstrækkeligt eller upassende behandlet latent TB, defineret i dette studie som følgende:

       • En IGRA-test som ikke er negativ, ingen kliniske træk konsistente med aktiv TB, og et røntgenbillede af brystkassen uden evidens for aktiv TB ved screening;
       • Hvis IGRA-testresultaterne er positive, vil deltageren betragtes som havende latent TB. Hvis testen ikke er negativ, kan testen gentages en gang inden for cirka 2 uger af den oprindelige værdi. Hvis gentaget testresultater igen ikke er negative, vil deltageren betragtes som havende latent TB (til formål for dette studie).

    Undtagelse 2: deltagere med en historie af latent TB som har dokumenteret evidens for passende behandling, ingen historie for re-eksponering siden deres behandling blev afsluttet, ingen kliniske træk af aktiv TB, og har et screenings røntgenbillede af brystkassen uden evidens for aktiv TB kan inkluderes hvis andre indgangskriterier opfyldt. Sådanne deltagere ville ikke være forpligtet til at gennemgå IGRA-testen, men skal have et røntgenbillede af brystkassen ved screening (dvs., brystkassebilleder udført inden for de sidste 6 måneder accepteres ikke).

15. Igangværende bakteriell, viral, parasitisk eller svampeinfektion som er af klinisk bekymring ifølge forsøgslederen eller en af følgende:

    • Klinisk signifikant kronisk infektion (f.eks., osteomyelitis, bronkiektasi, etc.) inden for 8 uger før screening (kroniske negleinfektioner tillades).
    • Enhver infektion der kræver indlæggelse eller behandling med i.v. antiinfektiva ikke afsluttet mindst 4 uger før screening.

16. Positive resultater for serologiske markører for hepatitis A, B, C, og E indikerende akut eller kronisk infektion:

    • Anti-hepatitis A virus (HAV) immunoglobulin M (IgM).
    • Hepatitis B overfladeantigen.
    • Anti-hepatitis C virus (HCV) IgG eller IgM (hvis positiv IgM og/eller IgG, skal bekræftes ved HCV-RNA polymerasekædereaktionsvurdering, og hvis denne vurdering er negativ, kan deltager inkluderes).
    • Anti-hepatitis E virus (HEV) IgG eller IgM (hvis positiv IgM og/eller IgG, skal bekræftes ved HEV-RNA polymerasekædereaktion, og hvis denne vurdering er negativ, kan deltager inkluderes).
17. Deltagere som har medfødt eller erhvervet svær immundefekt eller kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller positiv HIV-test.
18. Negativ IgG-antistof test for varicella-zoster virus.
19. Historie eller tilstedeværelse af malignitet (undtagen kirurgisk fjernet og ikke-recidiverende kutan basalcellecarcinom, spinocellulært carcinom, eller cervicalt carcinom), lymfoproliferativ sygdom, eller historie af total lymfoid bestråling inden for 10 år før screening.
20. Historie eller tilstedeværelse af homolog (allogen) knoglemarv eller solid organtransplantation.
21. Tilstedeværelse af makulaødem eller aktiv uveitis detekteret ved optisk koherenstomografi (OCT) under screening.
22. Dokumenteret dårligt kontrolleret diabetes mellitus (dvs., glykeret hemoglobin > 8,0% ved screening som rapporteret af centralt laboratorium eller ustabil blodsukkekontrol/behandlingsoverholdelse som pr. forsøgslederens skøn) eller diabetes mellitus kompliceret med organinvolvering, såsom diabetisk nefropati eller retinopati som vurderet af forsøgsleder.
23. Historie af kronisk lever- eller galdestagningssygdom (anden end Gilberts syndrom) eller deltagere med alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase > 3 × øvre grænseværdi eller totalt bilirubin > 1,5 × øvre grænseværdi (medmindre i kontekst af kendt Gilberts syndrom).

24. Signifikant hematologisk abnormalitet ved screeningsvurdering:

    • Lymphocyt tælling < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hæmoglobin < 7 g/dL;
    • Hvid blodcelle tælling < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) eller
    • Blodplader < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Estimerede glomerulære filtrationsrate < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Behandling med følgende medikamenter inden for 15 dage eller 5 halveringstider af medikamentet (afhængig af hvad der er længst) før dag 1:

    • β-blokkere, diltiazem, verapamil, digoxin, digitoxin, eller enhver anden antiarytmisk eller puls-sænkende systemisk terapi.
    • QT-forlængende lægemidler med kendt risiko for torsade de pointes uanset indikation.

27. Behandling med følgende medikamenter inden for 30 dage eller 5 halveringstider af medikamentet (afhængig af hvad der er længst) før dag 1:

    • Cyclophosphamid, cyclosporin, voclosporin, tacrolimus, sirolimus, etc.
    • Puls methylprednisolon.
    • Vaccination med levende vacciner.
28. Intra-articulær, intramuskulær eller i.v. CS inden for 6 uger før dag 1.

29. Behandling med følgende medikamenter inden for 90 dage eller 5 halveringstider af medikamentet (afhængig af hvad der er længst) før dag 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. immunoglobuliner.
30. Behandling med ethvert forsøgsmedikament inden for 90 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (afhængig af hvad der er længst) før dag 1.
31. Behandling med B-celle-depleterende biologiske agenser (f.eks., rituximab eller ocrelizumab) eller biologiske immunsuppressive agenser (f.eks., anti-tumor nekrose faktor, anti-interleukin- [IL]1, anti-IL-6 terapier), inden for 12 måneder før dag 1.
32. Behandling med anifrolumab inden for 6 måneder før dag 1.

33. Behandling med en af følgende medikamenter nogen tid før screening:

    • Alemtuzumab.
    • Sphingosin-1-fosfat (S1P) receptor modulatorer (f.eks., fingolimod).
    • Deltagere tidligere randomiseret til cenerimod eller placebo i ethvert forsøg involverende cenerimod.
34. Nylig klinisk signifikant stof- eller alkoholmisbrug som pr. forsøgslederens skøn.
35. Kendt allergi over for S1P receptor modulatorer eller nogen af cenerimod formuleringens hjælpestoffer.
36. Enhver anden klinisk relevant medicinsk tilstand der ville sætte deltageren i risiko hvis deltagende i studiet, eller nogen andre sygdomme der kan forvirre sygdomsaktivitetsvurderingerne.
37. Deltagere med kropsvægt < 40 kg ved screening eller dag 1.