Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę cenerimodu u dorosłych chińskich uczestników z umiarkowanym do ciężkiego toczniem rumieniowatym układowym (SLE)

Kryteria włączenia:

1. Podpisana i datowana świadoma zgoda (ICF) przed jakąkolwiek procedurą wymaganą w badaniu.
2. Mężczyźni i kobiety, chińscy uczestnicy w wieku od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisywania ICF.
3. Rozpoznanie SLE postawione co najmniej 6 miesięcy przed Badaniem Wstępnym, zgodnie z kryteriami European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology z 2019 roku.

4. Wynik mSLEDAI-2K ≥ 6 i kliniczny wynik mSLEDAI-2K ≥ 4 z co najmniej 2 punktami za objawy mięśniowo-szkieletowe lub śluzówkowo-skórne (tj. zapalenie mięśni, zapalenie stawów, wysypka, łysienie, owrzodzenia śluzówki).

   Uwaga: Wynik mSLEDAI-2K nie obejmuje "leukopenii". Kliniczny mSLEDAI-2K to wynik oceny mSLEDAI-2K bez włączenia punktów przypisywanych krwiomoczowi, białkomoczowi, ropomoczowi, wałeczkom w moczu, niskiemu stężeniu dopełniacza, zwiększonemu wiązaniu DNA i małopłytkowości.

5. Wynik PGA ≥ 1,0 w skali VAS od 0 do 3.

6. Aktualnie leczony jednym lub kilkoma z następujących leków tła SLE:

   • Leki przeciwmalaryczne: (≤ 400 mg/dzień hydroksychlorochiny, ≤ 500 mg/dzień chlorochiny, ≤ 100 mg/dzień chinakryny),
   • Mykofenolan mofetylu (≤ 2 g/dzień) / kwas mykofenolowy (≤ 1,44 g/dzień),
   • Azatiopryna (≤ 2 mg/kg/dzień),
   • Metotreksat (≤ 25 mg/tydzień),

   • Doustne kortykosteroidy (OCS):

     • Jeśli OCS jest jedynym lekiem tła SLE:

       ≥ 7,5 mg/dzień i ≤ 30 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent.

     • Jeśli OCS nie jest jedynym lekiem tła SLE:

       • ≤ 30 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg co 4 tygodnie dożylnie [i.v.] lub ≤ 200 mg/tydzień podskórnie [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/tydzień podskórnie). Leczenie lekami przeciwmalarycznymi, mykofenolanem mofetylu, kwasem mykofenolowym, azatiopryną, metotreksatem, belimumabem lub telitaciceptem musiało zostać rozpoczęte co najmniej 90 dni przed Badaniem Wstępnym.

   Leczenie OCS musiało zostać rozpoczęte co najmniej 30 dni przed Badaniem Wstępnym.

7. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WoCBP):

   • Ujemny test ciążowy z surowicy w Badaniu Wstępnym.
   • Zgoda na wykonywanie miesięcznych testów ciążowych z moczu od Dnia 1 do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badawczego.
   • Zgoda na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od Badania Wstępnego (Wizyta 1) do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badawczego.
8. W Dniu 1 przed podaniem dawki, kliniczny wynik mSLEDAI-2K ≥ 4 z co najmniej 2 punktami za objawy mięśniowo-szkieletowe lub śluzówkowo-skórne (tj. zapalenie mięśni, zapalenie stawów, wysypka, łysienie, owrzodzenia śluzówki).
9. W Dniu 1 przed podaniem dawki, wynik PGA ≥ 1,0 w skali VAS od 0 do 3.

10. W Dniu 1 przed podaniem dawki, obecność co najmniej jednego z następujących biomarkerów serologicznych świadczących o aktywnym SLE (w próbce z Badania Wstępnego mierzonej przez centralne laboratorium):

    • Przeciwciała anty-dsDNA podwyższone powyżej normy.
    • Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) z mianem co najmniej 1:160.
    • Przeciwciała anty-Smith (anty-Sm) podwyższone powyżej normy.

11. W Dniu 1 przed podaniem dawki, aktualnie leczony jednym lub kilkoma z następujących leków tła SLE, które muszą być stabilne przez co najmniej 30 dni przed Dniem 1 (z wyjątkiem OCS, które muszą być stabilne przez co najmniej 15 dni przed Dniem 1):

    • Leki przeciwmalaryczne (≤ 400 mg/dzień hydroksychlorochiny, ≤ 500 mg/dzień chlorochiny, ≤ 100 mg/dzień chinakryny),
    • Mykofenolan mofetylu (≤ 2 g/dzień) / kwas mykofenolowy (≤ 1,44 g/dzień),
    • Azatiopryna (≤ 2 mg/kg/dzień),
    • Metotreksat (≤ 25 mg/tydzień),

    • OCS:

      • Jeśli OCS jest jedynym lekiem tła SLE:

        • ≥ 7,5 mg/dzień i ≤ 30 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent.

      • Jeśli OCS nie jest jedynym lekiem tła SLE:

        • ≤ 30 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg co 4 tygodnie i.v. lub

      ≤ 200 mg/tydzień s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/tydzień podskórnie).
12. W Dniu 1 przed podaniem dawki, WoCBP muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę do 6 miesięcy po ostatniej dawce cenerimodu w tym badaniu lub kobiety karmiące piersią.
2. Aktywna ciężka choroba nerek spowodowana SLE (w ciągu 90 dni przed Badaniem Wstępnym lub podczas Badania Wstępnego), gdzie, w ocenie badacza, terapia tła SLE określona w protokole jest niewystarczająca i wskazane jest zastosowanie bardziej agresywnego podejścia terapeutycznego lub innych leczenia niedozwolonych w protokole.
3. Stosunek białka do kreatyniny w moczu > 3000 mg/g (tj. > 339,45 mg/mmol) w ocenie Badania Wstępnego na podstawie oceny centralnej.

4. Ciężka aktywna toczeń ośrodkowego układu nerwowego lub aktywny ciężki lub niestabilny neuropsychiatryczny SLE, w tym, ale nie ograniczając się do: aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych; zapalenia naczyń mózgowych; mielopatii; zespołów demielinizacyjnych (wstępującej, poprzecznej, ostrej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej); ostrego stanu splątania; zaburzeń poziomu świadomości; psychozy; ostrego udaru lub zespołu udarowego; neuropatii czaszkowych; stanu padaczkowego; ataksji móżdżkowej; lub mononeuropatii mnogiej:

   • Które uniemożliwiłyby uczestnikowi pełne zrozumienie ICF. lub
   • Gdzie, w opinii badacza/delegata, standard opieki określony w protokole jest niewystarczający i wskazane jest zastosowanie bardziej agresywnego podejścia terapeutycznego, takiego jak dodanie i.v. cyklofosfamidu i/lub wysokich dawek i.v. pulsowej terapii kortykosteroidami (CS) lub innych leczenia niedozwolonych w protokole.
5. Ciężkie postacie zapalenia naczyń (np. zapalenie naczyń siatkówki, zapalenie naczyń wieńcowych, zapalenie naczyń płucnych, zapalenie naczyń krezkowych) wymagające ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w ciągu 90 dni przed Badaniem Wstępnym lub podczas Badania Wstępnego.
6. Rozpoznanie mieszanej choroby tkanki łącznej lub jakakolwiek historia zespołów nakładania SLE z łuszczycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, erozyjnym zapaleniem stawów, twardziną, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby lub niekontrolowaną autoimmunologiczną chorobą tarczycy.
7. W wywiadzie lub obecność bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz II lub trzeciego stopnia, zespołu chorej zatoki, objawowej bradykardii lub omdlenia związanych z zaburzeniami serca.
8. Uczestnicy, którzy doświadczyli zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru, przejściowego ataku niedokrwiennego, zakrzepicy naczyniowej, dekompensacji niewydolności serca wymagającej hospitalizacji lub niewydolności serca określonej przez New York Heart Association klasa III/IV (patrz Załącznik 14) w ciągu 6 miesięcy przed Badaniem Wstępnym.
9. Spoczynkowe HR < 50 uderzeń na minutę mierzone za pomocą 12-odprowadzeniowego EKG w Badaniu Wstępnym lub w Dniu 1 przed podaniem leczenia badawczego.
10. Wydłużony odstęp QTcF > 470 ms (kobiety) / > 450 ms (mężczyźni) w Badaniu Wstępnym lub w Dniu 1 przed podaniem leczenia badawczego.
11. W wywiadzie lub obecność ciężkiej choroby układu oddechowego lub włóknienia płuc, na podstawie wywiadu medycznego, czynności płuc i zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej (lub tomografii komputerowej zgodnie z lokalnymi wytycznymi), wykonanych w Badaniu Wstępnym lub w ciągu 6 miesięcy przed Badaniem Wstępnym.
12. W wywiadzie klinicznie istotna astma oskrzelowa lub przewlekła obturacyjna choroba płuc, która wymagała leczenia doustnymi lub pozajelitowymi CS przez łącznie ponad 2 tygodnie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed Badaniem Wstępnym.
13. Mieli kontakt domowy z osobą z aktywną gruźlicą (TB) i nie otrzymali odpowiedniej i udokumentowanej profilaktyki przeciwgruźliczej.

14. Mają dowody na aktywną TB lub utajoną TB

    1. Aktywna TB: Mają dowody na aktywną TB, zdefiniowaną w tym badaniu jako:

       • Wywiad medyczny, cechy kliniczne i nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w Badaniu Wstępnym wskazujące na obecność TB.
       • Test uwalniania interferonu gamma (IGRA): uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli test nie jest ujemny i istnieją kliniczne dowody na aktywną TB.

       Wyjątek 1: uczestnicy z wywiadem aktywną TB, którzy mają udokumentowane dowody odpowiedniego leczenia, nie mają wywiadu ponownej ekspozycji od zakończenia leczenia, nie mają cech klinicznych aktywnych TB i mają zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w Badaniu Wstępnym bez dowodów na aktywną TB, mogą zostać włączeni, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia. Tacy uczestnicy nie muszą przechodzić testu IGRA, ale muszą mieć zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w Badaniu Wstępnym (tj. obrazowanie klatki piersiowej wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie będzie akceptowane).

    2. Utajona TB: Mają dowody na nieleczoną/niewłaściwie lub nieodpowiednio leczoną utajoną TB, zdefiniowaną w tym badaniu jako:

       • Test IGRA, który nie jest ujemny, brak cech klinicznych zgodnych z aktywną TB i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej bez dowodów na aktywną TB w Badaniu Wstępnym;
       • Jeśli wyniki testu IGRA są dodatnie, uczestnik będzie uznany za mającego utajoną TB. Jeśli test nie jest ujemny, test może zostać powtórzony raz w ciągu około 2 tygodni od początkowej wartości. Jeśli powtórzone wyniki testu ponownie nie są ujemne, uczestnik będzie uznany za mającego utajoną TB (na potrzeby tego badania).

    Wyjątek 2: uczestnicy z wywiadem utajonej TB, którzy mają udokumentowane dowody odpowiedniego leczenia, nie mają wywiadu ponownej ekspozycji od zakończenia leczenia, nie mają cech klinicznych aktywnych TB i mają zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w Badaniu Wstępnym bez dowodów na aktywną TB, mogą zostać włączeni, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia. Tacy uczestnicy nie muszą przechodzić testu IGRA, ale muszą mieć zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w Badaniu Wstępnym (tj. obrazowanie klatki piersiowej wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie będzie akceptowane).

15. Trwające zakażenie bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze lub grzybicze, które budzi obawy kliniczne według badacza lub które spełnia jedno z następujących:

    • Klinicznie istotne przewlekłe zakażenie (np. zapalenie szpiku kostnego, rozstrzenie oskrzeli itp.) w ciągu 8 tygodni przed Badaniem Wstępnym (dopuszczalne są przewlekłe zakażenia paznokci).
    • Jakiekolwiek zakażenie wymagające hospitalizacji lub leczenia i.v. środkami przeciwdrobnoustrojowymi niezakończonego co najmniej 4 tygodnie przed Badaniem Wstępnym.

16. Dodatnie wyniki markerów serologicznych dla wirusowego zapalenia wątroby typu A, B, C i E wskazujące na ostre lub przewlekłe zakażenie:

    • Przeciwciała anty-HAV IgM.
    • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg).
    • Przeciwciała anty-HCV IgG lub IgM (jeśli dodatnie IgM i/lub IgG, należy potwierdzić oceną HCV-RNA metodą łańcuchowej reakcji polimerazy, i jeśli ta ocena jest ujemna, uczestnik może zostać włączony).
    • Przeciwciała anty-HEV IgG lub IgM (jeśli dodatnie IgM i/lub IgG, należy potwierdzić oceną HEV-RNA metodą łańcuchowej reakcji polimerazy, i jeśli ta ocena jest ujemna, uczestnik może zostać włączony).
17. Uczestnicy z wrodzonym lub nabytym ciężkim niedoborem odporności lub znanym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub dodatnim testem na HIV.
18. Ujemny test na przeciwciała IgG przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca.
19. W wywiadzie lub obecność nowotworu złośliwego (z wyjątkiem chirurgicznie wyciętego i nienawracającego podstawnokomórkowego raka skóry, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka szyjki macicy), choroby limfoproliferacyjnej lub wywiad napromieniania całego układu limfatycznego w ciągu 10 lat przed Badaniem Wstępnym.
20. W wywiadzie lub obecność homologicznego (allogenicznego) przeszczepu szpiku kostnego lub narządu stałego.
21. Obecność obrzęku plamki lub aktywnego zapalenia błony naczyniowej oka wykrytego za pomocą optycznej koherencyjnej tomografii (OCT) podczas Badania Wstępnego.
22. Udokumentowana źle kontrolowana cukrzyca (tj. hemoglobina glikowana > 8,0% w Badaniu Wstępnym według raportu centralnego laboratorium lub niestabilna kontrola/stosowanie się do leczenia cukrzycy według oceny badacza) lub cukrzyca powikłana zajęciem narządów, takim jak nefropatia lub retinopatia cukrzycowa, oceniona przez badacza.
23. W wywiadzie przewlekła choroba wątroby lub dróg żółciowych (inna niż zespół Gilberta) lub uczestnicy z aminotransferazą alaninową lub aminotransferazą asparaginianową > 3 × górna granica normy lub całkowita bilirubina > 1,5 × górna granica normy (chyba że w kontekście znanego zespołu Gilberta).

24. Istotna nieprawidłowość hematologiczna w ocenie Badania Wstępnego:

    • Liczba limfocytów < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobina < 7 g/dL;
    • Liczba białych krwinek < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) lub
    • Płytki krwi < 25 000/μL (25 × 10^9/L).
25. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Leczenie następującymi lekami w ciągu 15 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Dniem 1:

    • β-blokery, diltiazem, werapamil, digoksyna, digitoksyna lub jakakolwiek inna terapia przeciwarytmiczna lub obniżająca HR ogólnoustrojowa.
    • Leki wydłużające odstęp QT ze znanym ryzykiem torsade de pointes, niezależnie od wskazania.

27. Leczenie następującymi lekami w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Dniem 1:

    • Cyklofosfamid, cyklosporyna, woklosporyna, takrolimus, syrolimus itp.
    • Pulsy metyloprednizolonu.
    • Szczepienie żywymi szczepionkami.
28. Dostawowe, domięśniowe lub i.v. CS w ciągu 6 tygodni przed Dniem 1.

29. Leczenie następującymi lekami w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Dniem 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. immunoglobuliny.
30. Leczenie jakimkolwiek lekiem badawczym w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed Dniem 1.
31. Leczenie biologicznymi czynnikami deplecyjnymi limfocytów B (np. rytuksymab lub okrelizumab) lub biologicznymi czynnikami immunosupresyjnymi (np. przeciwciałami anty-TNF, anty-IL-1, terapiami anty-IL-6) w ciągu 12 miesięcy przed Dniem 1.
32. Leczenie anifrolumabem w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 1.

33. Leczenie którąkolwiek z następujących leków kiedykolwiek przed Badaniem Wstępnym:

    • Alemtuzumab.
    • Modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) (np. fingolimod).
    • Uczestnicy wcześniej randomizowani do cenerimodu lub placebo w jakimkolwiek badaniu z udziałem cenerimodu.
34. Ostatnie klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu według oceny badacza.
35. Znana alergia na modulatory receptora S1P lub którykolwiek z substancji pomocniczych w formulacji cenerimodu.
36. Jakikolwiek inny klinicznie istotny stan medyczny, który naraziłby uczestnika na ryzyko, gdyby uczestniczył w badaniu, lub jakiekolwiek inne choroby, które mogą zakłócać oceny aktywności choroby.
37. Uczestnicy z masą ciała < 40 kg w Badaniu Wstępnym lub w Dniu 1.