Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Cenerimod bei erwachsenen chinesischen Teilnehmern mit mittelschwerem bis schwerem systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes und datiertes Einverständnisformular (ICF) vor jeder studienbedingten Prozedur.
2. Männliche und weibliche chinesische Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren (inklusive) zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
3. Diagnose von SLE mindestens 6 Monate vor dem Screening gemäß den 2019 EULAR/ACR-Kriterien.

4. Ein mSLEDAI-2K-Score ≥ 6 und ein klinischer mSLEDAI-2K-Score ≥ 4 mit mindestens 2 Punkten für muskuloskelettale oder mukokutane Manifestationen (z.B. Myositis, Arthritis, Hautausschlag, Alopezie, Schleimhautulzera).

   Hinweis: Der mSLEDAI-2K-Score beinhaltet nicht „Leukopenie“. Der klinische mSLEDAI-2K ist der mSLEDAI-2K-Bewertungsscore ohne die Berücksichtigung von Punkten, die auf Hämaturie, Proteinurie, Pyurie, Urinzylinder, niedriges Komplement, erhöhte DNA-Bindung und Thrombozytopenie zurückzuführen sind.

5. PGA-Score ≥ 1,0 auf einer 0-3 VAS.

6. Derzeitige Behandlung mit einem oder mehreren der folgenden SLE-Hintergrundmedikamente:

   • Antimalariamittel: (≤ 400 mg/Tag Hydroxychloroquin, ≤ 500 mg/Tag Chloroquin, ≤ 100 mg/Tag Quinacrin),
   • Mycophenolat-Mofetil (≤ 2 g/Tag) / Mycophenolsäure (≤ 1,44 g/Tag),
   • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/Tag),
   • Methotrexat (≤ 25 mg/Woche),

   • Orale Kortikosteroide (OCS):

     • Wenn OCS das einzige SLE-Hintergrundmedikament ist:

       ≥ 7,5 mg/Tag und ≤ 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.

     • Wenn OCS nicht das einzige SLE-Hintergrundmedikament ist:

       • ≤ 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg alle 4 Wochen intravenös [i.v.] oder ≤ 200 mg/Woche subkutan [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/Woche subkutan). Die Behandlung mit Antimalariamitteln, Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure, Azathioprin, Methotrexat, Belimumab oder Telitacicept muss mindestens 90 Tage vor dem Screening begonnen haben.

   Die Behandlung mit OCS muss mindestens 30 Tage vor dem Screening begonnen haben.

7. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP):

   • Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening.
   • Einverständnis zu monatlichen Urin-Schwangerschaftstests von Tag 1 bis 6 Monate nach Studienbehandlungsabbruch.
   • Einverständnis zur Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening (Besuch 1) bis 6 Monate nach Studienbehandlungsabbruch.
8. Am Tag 1 vor Verabreichung: Ein klinischer mSLEDAI-2K-Score ≥ 4 mit mindestens 2 Punkten für muskuloskelettale oder mukokutane Manifestationen (z.B. Myositis, Arthritis, Hautausschlag, Alopezie, Schleimhautulzera).
9. Am Tag 1 vor Verabreichung: PGA-Score ≥ 1,0 auf einer 0-3 VAS.

10. Am Tag 1 vor Verabreichung: Vorhandensein mindestens eines der folgenden Biomarker für serologische Hinweise auf aktiven SLE (in einer Screening-Probe gemessen durch das Zentrallabor):

    • Anti-dsDNA-Antikörper über dem Normalwert erhöht.
    • Antinukleäre Antikörper (ANA) mit einem Titer von mindestens 1:160.
    • Anti-Smith (Anti-Sm)-Antikörper über dem Normalwert erhöht.

11. Am Tag 1 vor Verabreichung: Derzeitige Behandlung mit einem oder mehreren der folgenden SLE-Hintergrundmedikamente, die mindestens 30 Tage vor Tag 1 stabil sein müssen (außer OCS, die mindestens 15 Tage vor Tag 1 stabil sein müssen):

    • Antimalariamittel (≤ 400 mg/Tag Hydroxychloroquin, ≤ 500 mg/Tag Chloroquin, ≤ 100 mg/Tag Quinacrin),
    • Mycophenolat-Mofetil (≤ 2 g/Tag) / Mycophenolsäure (≤ 1,44 g/Tag),
    • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/Tag),
    • Methotrexat (≤ 25 mg/Woche),

    • OCS:

      • Wenn OCS das einzige SLE-Hintergrundmedikament ist:

        • ≥ 7,5 mg/Tag und ≤ 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.

      • Wenn OCS nicht das einzige SLE-Hintergrundmedikament ist:

        • ≤ 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg alle 4 Wochen i.v. oder ≤ 200 mg/Woche s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/Woche subkutan).
12. Am Tag 1 vor Verabreichung: WoCBP müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere, Frauen, die bis 6 Monate nach der letzten Cenerimod-Dosis in dieser Studie schwanger werden möchten, oder stillende Frauen.
2. Aktive schwere SLE-bedingte Nierenerkrankung (innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder während des Screenings), bei der nach Einschätzung des Prüfers die protokollgemäße SLE-Hintergrundtherapie unzureichend ist und der Einsatz einer aggressiveren therapeutischen Vorgehensweise oder anderer im Protokoll nicht zugelassener Behandlungen angezeigt ist.
3. Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis > 3000 mg/g (d.h. > 339,45 mg/mmol) bei der Screening-Bewertung basierend auf der zentralen Beurteilung.

4. Schwere aktive Lupus-ZNS-Erkrankung oder aktive schwere oder instabile neuropsychiatrische SLE einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aseptische Meningitis; zerebrale Vaskulitis; Myelopathie; demyelinisierende Syndrome (aufsteigende, transversale, akut entzündliche demyelinisierende Polyradikulopathie); akuter Verwirrtheitszustand; Bewusstseinsstörung; Psychose; akuter Schlaganfall oder Schlaganfall-Syndrom; kraniale Neuropathie; Status epilepticus; zerebellare Ataxie; oder Mononeuritis multiplex:

   • Die den Teilnehmer daran hindern würde, das ICF vollständig zu verstehen. oder
   • Bei der nach Meinung des Prüfers/Delegierten die protokollgemäße Standardversorgung unzureichend ist und der Einsatz einer aggressiveren therapeutischen Vorgehensweise, wie z.B. die Zugabe von i.v. Cyclophosphamid und/oder hochdosierter i.v. Pulstherapie mit Kortikosteroiden (CS) oder anderen im Protokoll nicht zugelassenen Behandlungen angezeigt ist.
5. Schwere Formen von Vaskulitis (z.B. retinale Vaskulitis, koronare Vaskulitis, pulmonale Vaskulitis, mesenteriale Vaskulitis), die innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder während des Screenings eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern.
6. Diagnose einer Mischkollagenose oder jegliche Vorgeschichte von Überlappungssyndromen von SLE mit Psoriasis, rheumatoider Arthritis, erosiver Arthritis, Sklerodermie, Autoimmunhepatitis oder unkontrollierter Autoimmunthyreoiditis.
7. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Mobitz Typ II oder AV-Block dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom, symptomatischer Bradykardie oder Synkope im Zusammenhang mit Herzstörungen.
8. Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, vaskuläre Thrombose, dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder Herzinsuffizienz entsprechend NYHA-Klasse III/IV (siehe Anhang 14) erlitten haben.
9. Ruhe-Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute gemessen durch das 12-Kanal-EKG beim Screening oder am Tag 1 vor Studienbehandlungsverabreichung.
10. Ein verlängertes QTcF-Intervall von > 470 ms (Frauen) / > 450 ms (Männer) beim Screening oder am Tag 1 vor Studienbehandlungsverabreichung.
11. Vorgeschichte oder Vorhandensein schwerer Atemwegserkrankungen oder Lungenfibrose basierend auf Anamnese, Lungenfunktion und Röntgenthorax (oder CT gemäß lokaler Leitlinien), durchgeführt beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
12. Vorgeschichte von klinisch relevanter Bronchialasthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine Behandlung mit oralen oder parenteralen CS für insgesamt mehr als 2 Wochen erforderte.
13. Haushaltskontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose (TB) und keine angemessene und dokumentierte TB-Prophylaxe erhalten.

14. Nachweis von aktiver TB oder latenter TB

    1. Aktive TB: Nachweis von aktiver TB, definiert in dieser Studie als:

       • Anamnese, klinische Merkmale und abnormaler Röntgenthorax beim Screening, die auf TB hinweisen.
       • IFN-Gamma-Release-Assay (IGRA): Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn der Test nicht negativ ist und klinische Hinweise auf aktive TB vorliegen.

       Ausnahme 1: Teilnehmer mit Vorgeschichte von aktiver TB, die dokumentierte Nachweise einer angemessenen Behandlung haben, keine Vorgeschichte von erneuter Exposition seit Abschluss der Behandlung haben, keine klinischen Merkmale von aktiver TB aufweisen und ein Screening-Röntgenthorax ohne Hinweise auf aktive TB haben, können eingeschlossen werden, wenn andere Einschlusskriterien erfüllt sind. Solche Teilnehmer müssen den IGRA-Test nicht durchführen, müssen aber ein Röntgenthorax beim Screening haben (d.h. Thoraxbildgebung aus den letzten 6 Monaten wird nicht akzeptiert).

    2. Latente TB: Nachweis von unbehandelter/unzureichend oder unangemessen behandelter latenter TB, definiert in dieser Studie als:

       • Ein IGRA-Test, der nicht negativ ist, keine klinischen Merkmale, die mit aktiver TB übereinstimmen, und ein Röntgenthorax ohne Hinweise auf aktive TB beim Screening;
       • Wenn die IGRA-Testergebnisse positiv sind, wird der Teilnehmer als latente TB betrachtet. Wenn der Test nicht negativ ist, kann der Test einmal innerhalb von etwa 2 Wochen nach dem Ausgangswert wiederholt werden. Wenn die Wiederholungstestergebnisse erneut nicht negativ sind, wird der Teilnehmer als latente TB betrachtet (für diese Studie).

    Ausnahme 2: Teilnehmer mit Vorgeschichte von latenter TB, die dokumentierte Nachweise einer angemessenen Behandlung haben, keine Vorgeschichte von erneuter Exposition seit Abschluss der Behandlung haben, keine klinischen Merkmale von aktiver TB aufweisen und ein Screening-Röntgenthorax ohne Hinweise auf aktive TB haben, können eingeschlossen werden, wenn andere Einschlusskriterien erfüllt sind. Solche Teilnehmer müssen den IGRA-Test nicht durchführen, müssen aber ein Röntgenthorax beim Screening haben (d.h. Thoraxbildgebung aus den letzten 6 Monaten wird nicht akzeptiert).

15. Laufende bakterielle, virale, parasitäre oder Pilzinfektion, die nach Einschätzung des Prüfers klinisch bedenklich ist oder eine der folgenden:

    • Klinisch signifikante chronische Infektion (z.B. Osteomyelitis, Bronchiektasen, etc.) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening (chronische Nagelinfektionen sind erlaubt).
    • Jede Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit i.v. Antiinfektiva erforderte, die nicht mindestens 4 Wochen vor dem Screening abgeschlossen wurde.

16. Positive Ergebnisse für serologische Marker für Hepatitis A, B, C und E, die auf eine akute oder chronische Infektion hinweisen:

    • Anti-Hepatitis-A-Virus (HAV) Immunglobulin M (IgM).
    • Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
    • Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV) IgG oder IgM (wenn positiv IgM und/oder IgG, Bestätigung durch HCV-RNA-Polymerase-Kettenreaktions-Bewertung erforderlich, und wenn diese Bewertung negativ ist, kann der Teilnehmer eingeschlossen werden).
    • Anti-Hepatitis-E-Virus (HEV) IgG oder IgM (wenn positiv IgM und/oder IgG, Bestätigung durch HEV-RNA-Polymerase-Kettenreaktion erforderlich, und wenn diese Bewertung negativ ist, kann der Teilnehmer eingeschlossen werden).
17. Teilnehmer mit angeborener oder erworbener schwerer Immunschwäche oder bekannter HIV-Infektion oder positivem HIV-Test.
18. Negativer IgG-Antikörpertest für Varizella-Zoster-Virus.
19. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Malignität (außer chirurgisch entferntem und nicht rezidivierendem kutanem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Zervixkarzinom), lymphoproliferativer Erkrankung oder Vorgeschichte von totaler lymphoidärer Bestrahlung innerhalb von 10 Jahren vor dem Screening.
20. Vorgeschichte oder Vorhandensein von homologer (allogener) Knochenmark- oder Organtransplantation.
21. Vorhandensein von Makulaödem oder aktiver Uveitis, die durch optische Kohärenztomographie (OCT) während des Screenings festgestellt wurde.
22. Dokumentierter schlecht eingestellter Diabetes mellitus (d.h. glykiertes Hämoglobin > 8,0% beim Screening gemäß Zentrallaborbericht oder instabile Blutzuckerkontrolle/Behandlungsadhärenz nach Einschätzung des Prüfers) oder Diabetes mellitus mit Organbeteiligung, wie diabetische Nephropathie oder Retinopathie nach Einschätzung des Prüfers.
23. Vorgeschichte von chronischer Leber- oder Gallenwegserkrankung (außer Gilbert-Syndrom) oder Teilnehmer mit Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 3 × obere Normgrenze oder Gesamtbilirubin > 1,5 × obere Normgrenze (außer im Kontext von bekanntem Gilbert-Syndrom).

24. Signifikante hämatologische Anomalie bei der Screening-Bewertung:

    • Lymphozytenzahl < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hämoglobin < 7 g/dL;
    • Leukozytenzahl < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) oder
    • Thrombozyten < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
25. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 15 mL/min/1,73 m².

26. Behandlung mit folgenden Medikamenten innerhalb von 15 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1:

    • β-Blocker, Diltiazem, Verapamil, Digoxin, Digitoxin oder jede andere antiarrhythmische oder herzfrequenzsenkende systemische Therapie.
    • QT-verlängernde Medikamente mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes unabhängig von der Indikation.

27. Behandlung mit folgenden Medikamenten innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1:

    • Cyclophosphamid, Cyclosporin, Voclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, etc.
    • Puls-Methylprednisolon.
    • Impfung mit Lebendimpfstoffen.
28. Intraartikuläre, intramuskuläre oder i.v. CS innerhalb von 6 Wochen vor Tag 1.

29. Behandlung mit folgenden Medikamenten innerhalb von 90 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. Immunglobuline.
30. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat innerhalb von 90 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1.
31. Behandlung mit B-Zell-depletierenden biologischen Wirkstoffen (z.B. Rituximab oder Ocrelizumab) oder biologischen Immunsuppressiva (z.B. Anti-TNF, Anti-IL-1, Anti-IL-6-Therapien) innerhalb von 12 Monaten vor Tag 1.
32. Behandlung mit Anifrolumab innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.

33. Behandlung mit einem der folgenden Medikamente zu irgendeinem Zeitpunkt vor dem Screening:

    • Alemtuzumab.
    • Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulatoren (z.B. Fingolimod).
    • Teilnehmer, die zuvor in einer Cenerimod-Studie randomisiert wurden.
34. Kürzlich klinisch signifikanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch nach Einschätzung des Prüfers.
35. Bekannte Allergie gegen S1P-Rezeptormodulatoren oder einen der Cenerimod-Formulierungshilfsstoffe.
36. Jede andere klinisch relevante Erkrankung, die den Teilnehmer bei Studienteilnahme gefährden würde, oder andere Erkrankungen, die die Krankheitsaktivitätsbewertungen verfälschen könnten.
37. Teilnehmer mit Körpergewicht < 40 kg beim Screening oder Tag 1.