Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du cénérimod chez des participants chinois adultes atteints de lupus érythémateux systémique (LES) modéré à sévère

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé (FCI) signé et daté avant toute procédure requise par l'étude.
2. Participants chinois, hommes et femmes, âgés de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du FCI.
3. Diagnostic de lupus érythémateux systémique (LES) établi au moins 6 mois avant le dépistage, selon les critères 2019 de la Ligue européenne contre le rhumatisme / American College of Rheumatology.

4. Score mSLEDAI-2K ≥ 6 et score mSLEDAI-2K clinique ≥ 4 avec au moins 2 points pour des manifestations musculosquelettiques ou muqueuses-cutanées (c'est-à-dire myosite, arthrite, éruption cutanée, alopécie, ulcères muqueux).

   Remarque : Le score mSLEDAI-2K n'inclut pas la « leucopénie ». Le mSLEDAI-2K clinique est le score d'évaluation mSLEDAI-2K sans l'inclusion des points attribuables à l'hématurie, la protéinurie, la pyurie, les cylindres urinaires, le complément bas, l'augmentation de la liaison à l'ADN et la thrombocytopénie.

5. Score PGA ≥ 1,0 sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 3.

6. Traitement actuel avec un ou plusieurs des médicaments de fond suivants pour le LES :

   • Antipaludéens : (≤ 400 mg/jour d'hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/jour de chloroquine, ≤ 100 mg/jour de quinacrine),
   • Mycophénolate mofétil (≤ 2 g/jour) / acide mycophénolique (≤ 1,44 g/jour),
   • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/jour),
   • Méthotrexate (≤ 25 mg/semaine),

   • Corticoïde(s) oral(aux) (CO) :

     • Si le CO est le seul médicament de fond pour le LES :

       ≥ 7,5 mg/jour et ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.

     • Si le CO n'est pas le seul médicament de fond pour le LES :

       • ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse [i.v.] ou ≤ 200 mg/semaine par voie sous-cutanée [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/semaine par voie sous-cutanée). Le traitement par antipaludéens, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique, azathioprine, méthotrexate, belimumab ou telitacicept doit avoir été débuté au moins 90 jours avant le dépistage.

   Le traitement par CO doit avoir été débuté au moins 30 jours avant le dépistage.

7. Pour les femmes en âge de procréer (FAP) :

   • Test de grossesse sérique négatif au dépistage.
   • Accord pour effectuer des tests de grossesse urinaires mensuels du jour 1 jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
   • Accord pour utiliser une méthode de contraception hautement efficace du dépistage (visite 1) jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
8. Au jour 1 avant l'administration, un score mSLEDAI-2K clinique ≥ 4 avec au moins 2 points pour des manifestations musculosquelettiques ou muqueuses-cutanées (c'est-à-dire myosite, arthrite, éruption cutanée, alopécie, ulcères muqueux).
9. Au jour 1 avant l'administration, un score PGA ≥ 1,0 sur une EVA de 0 à 3.

10. Au jour 1 avant l'administration, présence d'au moins un des biomarqueurs suivants d'évidence sérologique d'un LES actif (dans un échantillon de dépistage mesuré par le laboratoire central) :

    • Anticorps anti-ADN double brin élevés au-dessus de la normale.
    • Anticorps antinucléaires (AAN) avec un titre d'au moins 1:160.
    • Anticorps anti-Smith (anti-Sm) élevés au-dessus de la normale.

11. Au jour 1 avant l'administration, traitement actuel avec un ou plusieurs des médicaments de fond suivants pour le LES qui doivent être stables depuis au moins 30 jours avant le jour 1 (sauf les CO, qui doivent être stables depuis au moins 15 jours avant le jour 1) :

    • Antipaludéens (≤ 400 mg/jour d'hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/jour de chloroquine, ≤ 100 mg/jour de quinacrine),
    • Mycophénolate mofétil (≤ 2 g/jour) / acide mycophénolique (≤ 1,44 g/jour),
    • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/jour),
    • Méthotrexate (≤ 25 mg/semaine),

    • CO :

      • Si le CO est le seul médicament de fond pour le LES :

        • ≥ 7,5 mg/jour et ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.

      • Si le CO n'est pas le seul médicament de fond pour le LES :

        • ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg toutes les 4 semaines i.v. ou

      ≤ 200 mg/semaine s.c.) ;

    • Telitacicept (≤ 240 mg/semaine par voie sous-cutanée).
12. Au jour 1 avant l'administration, les FAP doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif.

Critères d'exclusion :

1. Femmes enceintes, planifiant une grossesse jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cénérimod dans cette étude, ou femmes allaitantes.
2. Maladie rénale active sévère liée au LES (dans les 90 jours avant le dépistage ou pendant le dépistage) où, selon l'appréciation de l'investigateur, la thérapie de fond spécifiée par le protocole est insuffisante et l'utilisation d'une approche thérapeutique plus agressive ou d'autres traitements non autorisés dans le protocole est indiquée.
3. Rapport protéinurie/créatininurie > 3000 mg/g (c'est-à-dire > 339,45 mg/mmol) à l'évaluation du dépistage basée sur l'évaluation centrale.

4. Lupus actif sévère du système nerveux central ou neuropsychiatrique actif sévère ou instable du LES, incluant mais non limité à : méningite aseptique ; vascularite cérébrale ; myélopathie ; syndromes de démyélinisation (polyradiculopathie démyélinisante inflammatoire aiguë ascendante, transverse) ; état confusionnel aigu ; altération du niveau de conscience ; psychose ; accident vasculaire cérébral aigu ou syndrome d'AVC ; neuropathie crânienne ; état de mal épileptique ; ataxie cérébelleuse ; ou mononévrite multiple :

   • Qui rendrait le participant incapable de comprendre pleinement le FCI. ou
   • Où, selon l'opinion de l'investigateur/délégué, les soins standard spécifiés par le protocole sont insuffisants et l'utilisation d'une approche thérapeutique plus agressive, telle que l'ajout de cyclophosphamide i.v. et/ou de corticothérapie pulsée à haute dose i.v. (CS) ou d'autres traitements non autorisés dans le protocole est indiquée.
5. Formes sévères de vascularite (par exemple, vascularite rétinienne, vascularite coronaire, vascularite pulmonaire, vascularite mésentérique) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique dans les 90 jours avant le dépistage ou pendant le dépistage.
6. Diagnostic de maladie du tissu conjonctif mixte ou tout antécédent de syndromes de chevauchement du LES avec psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, arthrite érosive, sclérodermie, hépatite auto-immune ou maladie thyroïdienne auto-immune non contrôlée.
7. Antécédents ou présence de bloc atrioventriculaire de type Mobitz II ou du troisième degré, syndrome du sinus malade, bradycardie symptomatique ou syncope associée à des troubles cardiaques.
8. Participants ayant subi un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose vasculaire, une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation, ou une insuffisance cardiaque définie par la classe III/IV de la New York Heart Association (voir annexe 14) dans les 6 mois avant le dépistage.
9. Fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute mesurée par l'ECG 12 dérivations au dépistage ou au jour 1 avant l'administration du traitement de l'étude.
10. Intervalle QTcF allongé > 470 ms (femmes) / > 450 ms (hommes) au dépistage ou au jour 1 avant l'administration du traitement de l'étude.
11. Antécédents ou présence d'une maladie respiratoire sévère ou d'une fibrose pulmonaire, basés sur les antécédents médicaux, la fonction pulmonaire et la radiographie thoracique (ou tomodensitométrie selon les directives locales), réalisés au dépistage ou dans les 6 mois avant le dépistage.
12. Antécédents d'asthme bronchique cliniquement pertinent ou de maladie pulmonaire obstructive chronique ayant nécessité un traitement par CS oral ou parentéral pendant plus de 2 semaines au total dans les 6 mois avant le dépistage.
13. Contact familial avec une personne atteinte de tuberculose (TB) active et n'ayant pas reçu de prophylaxie appropriée et documentée pour la TB.

14. Présence de TB active ou latente

    1. TB active : Présence de TB active, définie dans cette étude comme suit :

       • Antécédents médicaux, caractéristiques cliniques et radiographie thoracique anormale au dépistage indiquant la présence de TB.
       • Test de libération d'interféron gamma (IGRA) : les participants sont exclus de l'étude si le test n'est pas négatif et qu'il existe des preuves cliniques de TB active.

       Exception 1 : les participants ayant des antécédents de TB active avec une preuve documentée d'un traitement approprié, sans antécédent de réexposition depuis la fin de leur traitement, sans caractéristiques cliniques de TB active, et avec une radiographie thoracique de dépistage sans preuve de TB active peuvent être inclus si les autres critères d'entrée sont remplis. Ces participants ne seraient pas tenus de subir le test IGRA, mais doivent avoir une radiographie thoracique au dépistage (c'est-à-dire que l'imagerie thoracique réalisée dans les 6 derniers mois ne sera pas acceptée).

    2. TB latente : Présence de TB latente non traitée/traitée de manière inadéquate ou inappropriée, définie dans cette étude comme suit :

       • Un test IGRA qui n'est pas négatif, aucune caractéristique clinique compatible avec une TB active, et une radiographie thoracique sans preuve de TB active au dépistage ;
       • Si les résultats du test IGRA sont positifs, le participant sera considéré comme ayant une TB latente. Si le test n'est pas négatif, le test peut être répété une fois dans environ 2 semaines après la valeur initiale. Si les résultats du test répété ne sont à nouveau pas négatifs, le participant sera considéré comme ayant une TB latente (aux fins de cette étude).

    Exception 2 : les participants ayant des antécédents de TB latente avec une preuve documentée d'un traitement approprié, sans antécédent de réexposition depuis la fin de leur traitement, sans caractéristiques cliniques de TB active, et avec une radiographie thoracique de dépistage sans preuve de TB active peuvent être inclus si les autres critères d'entrée sont remplis. Ces participants ne seraient pas tenus de subir le test IGRA, mais doivent avoir une radiographie thoracique au dépistage (c'est-à-dire que l'imagerie thoracique réalisée dans les 6 derniers mois ne sera pas acceptée).

15. Infection bactérienne, virale, parasitaire ou fongique en cours qui est préoccupante sur le plan clinique selon l'investigateur ou l'une des conditions suivantes :

    • Infection chronique cliniquement significative (par exemple, ostéomyélite, bronchectasie, etc.) dans les 8 semaines avant le dépistage (les infections chroniques des ongles sont autorisées).
    • Toute infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux i.v. non terminé au moins 4 semaines avant le dépistage.

16. Résultats positifs pour les marqueurs sérologiques de l'hépatite A, B, C et E indiquant une infection aiguë ou chronique :

    • Immunoglobuline M (IgM) anti-virus de l'hépatite A (VHA).
    • Antigène de surface de l'hépatite B.
    • Immunoglobuline G (IgG) ou IgM anti-virus de l'hépatite C (VHC) (si IgM et/ou IgG positives, à confirmer par évaluation par réaction en chaîne par polymérase de l'ARN du VHC, et si cette évaluation est négative, le participant peut être inclus).
    • IgG ou IgM anti-virus de l'hépatite E (VHE) (si IgM et/ou IgG positives, à confirmer par réaction en chaîne par polymérase de l'ARN du VHE, et si cette évaluation est négative, le participant peut être inclus).
17. Participants ayant une immunodéficience sévère congénitale ou acquise ou une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un dépistage VIH positif.
18. Test négatif des anticorps IgG pour le virus varicelle-zona.
19. Antécédents ou présence de malignité (sauf carcinome basocellulaire cutané, carcinome épidermoïde ou carcinome du col utérin chirurgicalement excisé et non récurrent), maladie lymphoproliférative, ou antécédents d'irradiation lymphoïde totale dans les 10 ans avant le dépistage.
20. Antécédents ou présence de transplantation de moelle osseuse ou d'organe solide homologue (allogénique).
21. Présence d'œdème maculaire ou d'uvéite active détectée par tomographie par cohérence optique (OCT) pendant le dépistage.
22. Diabète sucré mal contrôlé documenté (c'est-à-dire hémoglobine glyquée > 8,0 % au dépistage selon le laboratoire central ou contrôle/traitement instable de la glycémie selon l'appréciation de l'investigateur) ou diabète sucré compliqué d'une atteinte organique, telle que néphropathie ou rétinopathie diabétique évaluée par l'investigateur.
23. Antécédents de maladie hépatique ou biliaire chronique (autre que le syndrome de Gilbert) ou participants avec une alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase > 3 × limite supérieure de la normale ou bilirubine totale > 1,5 × limite supérieure de la normale (sauf dans le contexte d'un syndrome de Gilbert connu).

24. Anomalie hématologique significative à l'évaluation du dépistage :

    • Numération lymphocytaire < 500/μL (0,5 × 10^9/L) ;
    • Hémoglobine < 7 g/dL ;
    • Numération leucocytaire < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) ou
    • Plaquettes < 25 000/μL (25 × 10^9/L).
25. Débit de filtration glomérulaire estimé < 15 mL/min/1,73 m².

26. Traitement avec les médicaments suivants dans les 15 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le jour 1 :

    • Bêta-bloquants, diltiazem, vérapamil, digoxine, digitoxine, ou toute autre thérapie systémique anti-arythmique ou abaissant la fréquence cardiaque.
    • Médicaments allongeant l'intervalle QT avec un risque connu de torsade de pointes, quelle que soit l'indication.

27. Traitement avec les médicaments suivants dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le jour 1 :

    • Cyclophosphamide, ciclosporine, voclosporine, tacrolimus, sirolimus, etc.
    • Méthylprednisolone en bolus.
    • Vaccination avec des vaccins vivants.
28. Corticoïdes intra-articulaires, intramusculaires ou i.v. dans les 6 semaines avant le jour 1.

29. Traitement avec les médicaments suivants dans les 90 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le jour 1 :

    • Léflunomide.
    • Immunoglobulines i.v.
30. Traitement avec tout agent expérimental dans les 90 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le jour 1.
31. Traitement avec des agents biologiques déplétant les lymphocytes B (par exemple, rituximab ou ocrelizumab) ou des agents immunosuppresseurs biologiques (par exemple, anti-facteur de nécrose tumorale, anti-interleukine [IL]-1, anti-IL-6), dans les 12 mois avant le jour 1.
32. Traitement avec l'anifrolumab dans les 6 mois avant le jour 1.

33. Traitement avec l'un des médicaments suivants à tout moment avant le dépistage :

    • Alemtuzumab.
    • Modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) (par exemple, fingolimod).
    • Participants précédemment randomisés au cénérimod ou au placebo dans tout essai impliquant le cénérimod.
34. Abus récent de drogues ou d'alcool cliniquement significatif selon l'appréciation de l'investigateur.
35. Allergie connue aux modulateurs du récepteur S1P ou à l'un des excipients de la formulation du cénérimod.
36. Toute autre condition médicale cliniquement pertinente qui mettrait le participant en danger en participant à l'étude, ou toute autre maladie pouvant biaiser les évaluations de l'activité de la maladie.
37. Participants avec un poids corporel < 40 kg au dépistage ou au jour 1.