Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku Cenerimod u dospělých čínských účastníků se středně těžkou až těžkou systémovou lupus erythematodes (SLE)

Kriteria zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas (ICF) před jakýmkoliv postupem vyžadovaným studií.
2. Čínští mužští a ženští účastníci ve věku od 18 do 75 let (včetně) v době podpisu ICF.
3. Diagnóza SLE provedena alespoň 6 měsíců před screeningem podle kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie z roku 2019.

4. Skóre mSLEDAI-2K ≥ 6 a klinické skóre mSLEDAI-2K ≥ 4 s alespoň 2 body za muskuloskeletální nebo mukokutánní projevy (tj. myositida, artritida, vyrážka, alopecie, mukózní vředy).

   Poznámka: Skóre mSLEDAI-2K nezahrnuje "leukopenii". Klinické mSLEDAI-2K je hodnocení skóre mSLEDAI-2K bez zahrnutí bodů připisovaných hematurii, proteinurii, pyurii, močovým válcům, nízkému komplementu, zvýšené vazbě DNA a trombocytopenii.

5. Skóre PGA ≥ 1,0 na vizuální analogové škále (VAS) 0 až 3.

6. Aktuálně léčen/a jedním nebo více z následujících základních léků na SLE:

   • Antimalarika: (≤ 400 mg/den hydroxychlorochinu, ≤ 500 mg/den chlorochinu, ≤ 100 mg/den chinakrinu),
   • Mykofenolát mofetil (≤ 2 g/den) / kyselina mykofenolová (≤ 1,44 g/den),
   • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/den),
   • Metotrexát (≤ 25 mg/týden),

   • Perorální kortikosteroid(y) (OCS):

     • Pokud je OCS jediným základním lékem na SLE:

       ≥ 7,5 mg/den a ≤ 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalent.

     • Pokud OCS není jediným základním lékem na SLE:

       • ≤ 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalent.
   • Belimumab (≤ 10 mg/kg každé 4 týdny intravenózně [i.v.] nebo ≤ 200 mg/týden subkutánně [s.c.]).
   • Telitacicept (≤ 240 mg/týden subkutánně). Léčba antimalariky, mykofenolát mofetilem, kyselinou mykofenolovou, azathioprinem, metotrexátem, belimumabem nebo telitaciceptem musela být zahájena alespoň 90 dní před screeningem.

   Léčba OCS musela být zahájena alespoň 30 dní před screeningem.

7. Pro ženy v reprodukčním věku (WoCBP):

   • Negativní těhotenský test ze séra při screeningu.
   • Souhlas s prováděním měsíčních těhotenských testů z moči od 1. dne až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
   • Souhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od screeningu (návštěva 1) až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
8. V den 1 před podáním dávky, klinické skóre mSLEDAI-2K ≥ 4 s alespoň 2 body za muskuloskeletální nebo mukokutánní projevy (tj. myositida, artritida, vyrážka, alopecie, mukózní vředy).
9. V den 1 před podáním dávky, skóre PGA ≥ 1,0 na VAS 0 až 3.

10. V den 1 před podáním dávky, přítomnost alespoň jednoho z následujících biomarkerů sérologického důkazu aktivního SLE (ve vzorku ze screeningu měřeném centrální laboratoří):

    • Protilátky anti-dsDNA zvýšené nad normu.
    • Antinukleární protilátky (ANA) s titrem alespoň 1:160.
    • Protilátka anti-Smith (anti-Sm) zvýšená nad normu.

11. V den 1 před podáním dávky, aktuálně léčen/a jedním nebo více z následujících základních léků na SLE, které musí být stabilní alespoň 30 dní před dnem 1 (kromě OCS, které musí být stabilní alespoň 15 dní před dnem 1):

    • Antimalarika (≤ 400 mg/den hydroxychlorochinu, ≤ 500 mg/den chlorochinu, ≤ 100 mg/den chinakrinu),
    • Mykofenolát mofetil (≤ 2 g/den) / kyselina mykofenolová (≤ 1,44 g/den),
    • Azathioprin (≤ 2 mg/kg/den),
    • Metotrexát (≤ 25 mg/týden),

    • OCS:

      • Pokud je OCS jediným základním lékem na SLE:

        • ≥ 7,5 mg/den a ≤ 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalent.

      • Pokud OCS není jediným základním lékem na SLE:

        • ≤ 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalent.

    • Belimumab (≤ 10 mg/kg každé 4 týdny i.v. nebo

      ≤ 200 mg/týden s.c.);

    • Telitacicept (≤ 240 mg/týden subkutánně).
12. V den 1 před podáním dávky, WoCBP musí mít negativní těhotenský test z moči.

Vylučovací kritéria:

1. Těhotné ženy, ženy plánující těhotenství až do 6 měsíců po poslední dávce cenerimodu v této studii, nebo kojící ženy.
2. Aktivní závažné renální onemocnění způsobené SLE (do 90 dní před screeningem nebo během screeningu), u kterého je podle posouzení vyšetřovatele protokolem stanovená základní léčba SLE nedostatečná a je indikován agresivnější terapeutický přístup nebo jiné léčby nepovolené v protokolu.
3. Poměr bílkovin/kreatininu v moči > 3000 mg/g (tj. > 339,45 mg/mmol) při screeningovém hodnocení na základě centrálního posouzení.

4. Těžká aktivní lupusová choroba centrálního nervového systému nebo aktivní závažné nebo nestabilní neuropsychiatrické SLE včetně, ale ne omezeno na: aseptická meningitida; cerebrální vaskulitida; myelopatie; demyelinizační syndromy (ascendující, transversální, akutní zánětlivá demyelinizační polyradikulopatie); akutní zmatený stav; porucha úrovně vědomí; psychóza; akutní cévní mozková příhoda nebo cévní mozkový příhodový syndrom; kraniální neuropatie; status epilepticus; cerebelární ataxie; nebo mononeuritis multiplex:

   • Která by účastníka znemožnila plně porozumět ICF. nebo
   • Kde je podle názoru vyšetřovatele/zástupce protokolem stanovená standardní péče nedostatečná a je indikován agresivnější terapeutický přístup, jako je přidání i.v. cyklofosfamidu a/nebo vysokodávkované i.v. pulzní kortikosteroidní (CS) terapie nebo jiných léčeb nepovolených v protokolu.
5. Těžké formy vaskulitidy (např. retinální vaskulitida, koronární vaskulitida, plicní vaskulitida, mezenteriální vaskulitida) vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu do 90 dní před screeningem nebo během screeningu.
6. Diagnóza smíšeného onemocnění pojivové tkáně nebo jakákoliv anamnéza překryvných syndromů SLE s psoriázou, revmatoidní artritidou, erozivní artritidou, sklerodermií, autoimunitní hepatitidou nebo nekontrolovaným autoimunitním onemocněním štítné žlázy.
7. Anamnéza nebo přítomnost atrioventrikulárního bloku typu Mobitz II nebo třetího stupně, syndromu nemocného sinu, symptomatické bradykardie nebo synkopy spojené se srdečními poruchami.
8. Účastníci, kteří prodělali infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu, přechodnou ischemickou ataku, vaskulární trombózu, dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci, nebo srdeční selhání definované Newyorskou srdeční asociací třídy III/IV (viz Příloha 14) do 6 měsíců před screeningem.
9. Klidová srdeční frekvence < 50 tepů za minutu měřená 12svodovým EKG při screeningu nebo v den 1 před podáním studijní léčby.
10. Prodloužený interval QTcF > 470 ms (ženy) / > 450 ms (muži) při screeningu nebo v den 1 před podáním studijní léčby.
11. Anamnéza nebo přítomnost závažného respiračního onemocnění nebo plicní fibrózy na základě anamnézy, plicních funkcí a rentgenového snímku hrudníku (nebo CT vyšetření podle místních směrnic) provedeného při screeningu nebo do 6 měsíců před screeningem.
12. Anamnéza klinicky relevantního bronchiálního astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci, která vyžadovala léčbu perorálními nebo parenterálními CS celkem déle než 2 týdny v posledních 6 měsících před screeningem.
13. Měli domácí kontakt s osobou s aktivní tuberkulózou (TB) a neobdrželi vhodnou a dokumentovanou profylaxi TB.

14. Mít důkaz aktivní TB nebo latentní TB

    1. Aktivní TB: Mít důkaz aktivní TB, definované v této studii následovně:

       • Anamnéza, klinické příznaky a abnormální rentgenový snímek hrudníku při screeningu naznačující přítomnost TB.
       • Test uvolnění interferonu gama (IGRA): účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud test není negativní a existuje klinický důkaz aktivní TB.

       Výjimka 1: účastníci s anamnézou aktivní TB, kteří mají dokumentovaný důkaz vhodné léčby, nemají anamnézu reexpozice od dokončení léčby, nemají klinické příznaky aktivní TB a mají screeningový rentgenový snímek hrudníku bez důkazu aktivní TB, mohou být zařazeni, pokud splňují ostatní vstupní kritéria. Tito účastníci nebudou muset podstoupit IGRA test, ale musí mít rentgenový snímek hrudníku při screeningu (tj. zobrazení hrudníku provedené v posledních 6 měsících nebude přijato).

    2. Latentní TB: Mít důkaz neléčené/neadekvátně nebo nevhodně léčené latentní TB, definované v této studii následovně:

       • IGRA test, který není negativní, žádné klinické příznaky konzistentní s aktivní TB a rentgenový snímek hrudníku bez důkazu aktivní TB při screeningu;
       • Pokud jsou výsledky IGRA testu pozitivní, bude účastník považován za majícího latentní TB. Pokud test není negativní, test může být jednou opakován přibližně do 2 týdnů od původní hodnoty. Pokud opakované výsledky testu opět nejsou negativní, bude účastník považován za majícího latentní TB (pro účely této studie).

    Výjimka 2: účastníci s anamnézou latentní TB, kteří mají dokumentovaný důkaz vhodné léčby, nemají anamnézu reexpozice od dokončení léčby, nemají klinické příznaky aktivní TB a mají screeningový rentgenový snímek hrudníku bez důkazu aktivní TB, mohou být zařazeni, pokud splňují ostatní vstupní kritéria. Tito účastníci nebudou muset podstoupit IGRA test, ale musí mít rentgenový snímek hrudníku při screeningu (tj. zobrazení hrudníku provedené v posledních 6 měsících nebude přijato).

15. Probíhající bakteriální, virová, parazitární nebo plísňová infekce, která je podle vyšetřovatele klinicky znepokojivá, nebo kterákoliv z následujících:

    • Klinicky významná chronická infekce (např. osteomyelitida, bronchiektázie atd.) do 8 týdnů před screeningem (chronické infekce nehtů jsou povoleny).
    • Jakákoliv infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu i.v. antiinfektivy nedokončená alespoň 4 týdny před screeningem.

16. Pozitivní výsledky sérologických markerů pro hepatitidu A, B, C a E naznačující akutní nebo chronickou infekci:

    • Protilátky anti-hepatitida A virus (HAV) imunoglobulin M (IgM).
    • Povrchový antigen hepatitidy B.
    • Protilátky anti-hepatitida C virus (HCV) IgG nebo IgM (pokud pozitivní IgM a/nebo IgG, potvrzeno hodnocením HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí, a pokud je toto hodnocení negativní, účastník může být zařazen).
    • Protilátky anti-hepatitida E virus (HEV) IgG nebo IgM (pokud pozitivní IgM a/nebo IgG, potvrzeno HEV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí, a pokud je toto hodnocení negativní, účastník může být zařazen).
17. Účastníci s vrozenou nebo získanou těžkou imunodeficiencí nebo známou infekcí lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo pozitivním testem na HIV.
18. Negativní IgG protilátkový test na virus varicella-zoster.
19. Anamnéza nebo přítomnost malignity (kromě chirurgicky odstraněného a nerecidivujícího kožního bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu děložního hrdla), lymfoproliferativního onemocnění nebo anamnéza celkové lymfoidní irradiace do 10 let před screeningem.
20. Anamnéza nebo přítomnost homologní (alogenní) transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu.
21. Přítomnost makulárního edému nebo aktivní uveitidy zjištěné optickou koherenční tomografií (OCT) během screeningu.
22. Dokumentovaně špatně kontrolovaný diabetes mellitus (tj. glykovaný hemoglobin > 8,0 % při screeningu podle hlášení centrální laboratoře nebo nestabilní kontrola hladiny cukru v krvi/dodržování léčby podle posouzení vyšetřovatele) nebo diabetes mellitus komplikovaný postižením orgánů, jako je diabetická nefropatie nebo retinopatie podle posouzení vyšetřovatele.
23. Anamnéza chronického jaterního nebo žlučového onemocnění (jiného než Gilbertův syndrom) nebo účastníci s alaninaminotransferázou nebo aspartátaminotransferázou > 3 × horní hranice normálu nebo celkovým bilirubinem > 1,5 × horní hranice normálu (pokud není v kontextu známého Gilbertova syndromu).

24. Významná hematologická abnormalita při screeningovém hodnocení:

    • Počet lymfocytů < 500/μL (0,5 × 10^9/L);
    • Hemoglobin < 7 g/dL;
    • Počet bílých krvinek < 2000/μL (2,0 × 10^9/L) nebo
    • Trombocyty < 25 000/μL (25 × 10^9/L).
25. Odhadovaná glomerulární filtrace < 15 mL/min/1,73 m^2.

26. Léčba následujícími léky do 15 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před dnem 1:

    • β-blokátory, diltiazem, verapamil, digoxin, digitoxin nebo jakákoliv jiná antiarytmická nebo systémová léčba snižující srdeční frekvenci.
    • Léky prodlužující QT se známým rizikem torsades de pointes bez ohledu na indikaci.

27. Léčba následujícími léky do 30 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před dnem 1:

    • Cyklofosfamid, cyklosporin, voklosporin, takrolimus, sirolimus atd.
    • Pulzní metylprednisolon.
    • Očkování živými vakcínami.
28. Intraartikulární, intramuskulární nebo i.v. CS do 6 týdnů před dnem 1.

29. Léčba následujícími léky do 90 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před dnem 1:

    • Leflunomid.
    • i.v. imunoglobuliny.
30. Léčba jakýmkoliv investigačním přípravkem do 90 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před dnem 1.
31. Léčba biologickými látkami depletuícími B buňky (např. rituximab nebo okrelizumab) nebo biologickými imunosupresivními látkami (např. anti-TNF, anti-interleukin-[IL]1, anti-IL-6 terapie) do 12 měsíců před dnem 1.
32. Léčba anifrolumabem do 6 měsíců před dnem 1.

33. Léčba kterýmkoliv z následujících léků kdykoliv před screeningem:

    • Alemtuzumab.
    • Modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P) (např. fingolimod).
    • Účastníci dříve randomizovaní na cenerimod nebo placebo v jakékoliv studii zahrnující cenerimod.
34. Nedávné klinicky významné zneužívání drog nebo alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
35. Známá alergie na modulátory receptoru S1P nebo na kteroukoliv z pomocných látek formulace cenerimodu.
36. Jakýkoliv jiný klinicky relevantní zdravotní stav, který by účastníka při účasti ve studii ohrozil, nebo jakákoliv jiná onemocnění, která by mohla zkreslit hodnocení aktivity onemocnění.
37. Účastníci s tělesnou hmotností < 40 kg při screeningu nebo v den 1.