중국 성인 중등도-중증 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자에서 Cenerimod의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하는 연구

포함 기준:

1. 연구 필수 절차 전에 서명 및 날짜가 기재된 ICF.
2. ICF 서명 시점에 만 18세에서 75세(포함) 사이의 중국인 남성 및 여성 참가자.
3. 2019년 유럽 류마티스 연맹/미국 류마티스학회 기준에 따라 선별 기준일 최소 6개월 전에 확진된 SLE.

4. mSLEDAI-2K 점수 ≥ 6 및 임상 mSLEDAI-2K 점수 ≥ 4 (근골격계 또는 점막피부 증상[근염, 관절염, 발진, 탈모, 점막 궤양]에 대해 최소 2점 포함).

   참고: mSLEDAI-2K 점수에는 "백혈구감소증"이 포함되지 않습니다. 임상 mSLEDAI-2K는 혈뇨, 단백뇨, 농뇨, 요원주, 보체 저하, DNA 결합 증가, 혈소판감소증으로 인한 점수를 제외한 mSLEDAI-2K 평가 점수입니다.

5. 0~3 VAS에서 PGA 점수 ≥ 1.0.

6. 현재 다음 SLE 배경 약물 중 하나 이상으로 치료 중:

   • 항말라리아제: (하이드록시클로로퀸 ≤ 400 mg/일, 클로로퀸 ≤ 500 mg/일, 퀴나크린 ≤ 100 mg/일),
   • 미코페놀레이트 모페틸(≤ 2 g/일)/미코페놀산(≤ 1.44 g/일),
   • 아자티오프린(≤ 2 mg/kg/일),
   • 메토트렉세이트(≤ 25 mg/주),

   • 경구 코르티코스테로이드(OCS):

     • OCS가 유일한 SLE 배경 약물인 경우:

       프레드니손 또는 이에 상응하는 약제 ≥ 7.5 mg/일 및 ≤ 30 mg/일.

     • OCS가 유일한 SLE 배경 약물이 아닌 경우:

       • 프레드니손 또는 이에 상응하는 약제 ≤ 30 mg/일.
   • 벨리무맙(정맥내 투여 시 ≤ 10 mg/kg, 4주마다 또는 피하 투여 시 ≤ 200 mg/주).
   • 텔리타시셉트(피하 투여 ≤ 240 mg/주). 항말라리아제, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 벨리무맙 또는 텔리타시셉트 치료는 선별 기준일 최소 90일 전에 시작되어야 합니다.

   OCS 치료는 선별 기준일 최소 30일 전에 시작되어야 합니다.

7. 가임기 여성의 경우:

   • 선별 시 음성 혈청 임신 검사.
   • 연구 치료 중단 후 최대 6개월까지 월간 요중 임신 검사 시행에 동의.
   • 선별(방문 1)부터 연구 치료 중단 후 최대 6개월까지 고효율 피임법 사용에 동의.
8. 투여 전 1일차, 근골격계 또는 점막피부 증상(근염, 관절염, 발진, 탈모, 점막 궤양)에 대해 최소 2점을 포함한 임상 mSLEDAI-2K 점수 ≥ 4.
9. 투여 전 1일차, 0~3 VAS에서 PGA 점수 ≥ 1.0.

10. 투여 전 1일차, 활동성 SLE의 혈청학적 증거를 나타내는 다음 생체표지자 중 최소 하나 존재(중앙 검사실 측정 선별 샘플 기준):

    • 정상 이상으로 상승한 항-dsDNA 항체.
    • 역가 최소 1:160인 항핵항체(ANA).
    • 정상 이상으로 상승한 항-스미스(항-Sm) 항체.

11. 투여 전 1일차, 현재 다음 SLE 배경 약물 중 하나 이상으로 치료 중이며 1일차 최소 30일 전부터 안정적이어야 함(OCS는 1일차 최소 15일 전부터 안정적이어야 함):

    • 항말라리아제(하이드록시클로로퀸 ≤ 400 mg/일, 클로로퀸 ≤ 500 mg/일, 퀴나크린 ≤ 100 mg/일),
    • 미코페놀레이트 모페틸(≤ 2 g/일)/미코페놀산(≤ 1.44 g/일),
    • 아자티오프린(≤ 2 mg/kg/일),
    • 메토트렉세이트(≤ 25 mg/주),

    • OCS:

      • OCS가 유일한 SLE 배경 약물인 경우:

        • 프레드니손 또는 이에 상응하는 약제 ≥ 7.5 mg/일 및 ≤ 30 mg/일.

      • OCS가 유일한 SLE 배경 약물이 아닌 경우:

        • 프레드니손 또는 이에 상응하는 약제 ≤ 30 mg/일.

    • 벨리무맙(정맥내 투여 시 ≤ 10 mg/kg, 4주마다 또는

      피하 투여 시 ≤ 200 mg/주);

    • 텔리타시셉트(피하 투여 ≤ 240 mg/주).
12. 투여 전 1일차, 가임기 여성은 음성 요중 임신 검사 결과를 가져야 함.

제외 기준:

1. 임신 중, 본 연구에서 세네리모드 최종 투여 후 최대 6개월 이내에 임신 계획 중이거나 수유 중인 여성.
2. 활동성 중증 SLE 유발 신장 질환(선별 기준일 90일 이내 또는 선별 기간 중)으로, 연구자의 판단에 따라 연구계획서에 명시된 SLE 배경 치료가 불충분하고 더 공격적인 치료 접근법 또는 연구계획서에서 허용되지 않은 기타 치료가 필요한 경우.
3. 중앙 평가에 기반한 선별 평가에서 요단백/크레아티닌 비율 > 3000 mg/g(즉, > 339.45 mg/mmol).

4. 중증 활동성 중추신경계 루푸스 또는 활동성 중증 또는 불안정한 신경정신과적 SLE(무균성 수막염; 뇌혈관염; 척수병증; 탈수초 증후군[상행성, 횡단성, 급성 염증성 탈수초성 다발신경근병증]; 급성 혼돈 상태; 의식 수준 저하; 정신병; 급성 뇌졸중 또는 뇌졸중 증후군; 뇌신경병증; 간질지속상태; 소뇌성 운동실조; 또는 다발 단일신경염 포함하되 이에 국한되지 않음):

   • 참가자가 ICF를 완전히 이해할 수 없게 만드는 경우. 또는
   • 연구자/대리인의 의견에 따라 연구계획서에 명시된 표준 치료가 불충분하고 정맥내 사이클로포스파미드 및/또는 고용량 정맥내 펄스 코르티코스테로이드(CS) 요법 추가 또는 연구계획서에서 허용되지 않은 기타 치료가 필요한 경우.
5. 선별 기준일 90일 이내 또는 선별 기간 중 전신 면역억제 치료가 필요한 중증 혈관염(망막혈관염, 관상동맥혈관염, 폐혈관염, 장간막혈관염 등).
6. 혼합 결체 조직 질환 진단 또는 SLE와 건선, 류마티스 관절염, 침식성 관절염, 경피증, 자가면역 간염, 또는 조절되지 않은 자가면역 갑상선 질환의 중복 증후군 병력.
7. Mobitz 제2형 또는 3도 방실차단, 병적 동기능 증후군, 증상성 서맥, 또는 심장 질환과 관련된 실신의 병력 또는 존재.
8. 선별 기준일 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 혈관 혈전증, 입원이 필요한 비보상 심부전, 또는 뉴욕심장협회 III/IV급으로 정의된 심부전을 경험한 참가자(부록 14 참조).
9. 선별 시 또는 연구 치료 투여 전 1일차에 12-유도 심전도로 측정한 안정 시 심박수 < 50회/분.
10. 선별 시 또는 연구 치료 투여 전 1일차에 연장된 QTcF 간격 > 470 ms(여성) / > 450 ms(남성).
11. 의무기록, 폐기능, 및 선별 시 또는 선별 기준일 6개월 이내에 시행한 흉부 X선(또는 현지 지침에 따른 CT 스캔)에 기반한 중증 호흡기 질환 또는 폐섬유화 병력 또는 존재.
12. 선별 기준일 6개월 이내에 경구 또는 비경구 CS로 총 2주 이상 치료가 필요한 임상적으로 유의한 기관지 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 병력.
13. 활동성 결핵 환자와 가정 내 접촉이 있었고 적절하고 문서화된 결핵 예방 치료를 받지 않은 경우.

14. 활동성 결핵 또는 잠복 결핵 증거 존재

    1. 활동성 결핵: 본 연구에서 다음과 같이 정의된 활동성 결핵 증거 존재:

       • 결핵 존재를 나타내는 의무기록, 임상 특징, 및 선별 시 비정상 흉부 X선.
       • 인터페론 감마 분비 검사(IGRA): 검사 결과가 음성이 아니고 활동성 결핵의 임상 증거가 있는 경우 참가자는 연구에서 제외됩니다.

       예외 1: 활동성 결핵 병력이 있고 적절한 치료에 대한 문서화된 증거가 있으며 치료 완료 후 재노출 병력이 없고 활동성 결핵의 임상 특징이 없으며 선별 시 흉부 X선에 활동성 결핵 증거가 없는 참가자는 다른 참가 기준을 충족하는 경우 등록될 수 있습니다. 이러한 참가자는 IGRA 검사를 받을 필요는 없지만 선별 시 흉부 X선이 있어야 합니다(즉, 과거 6개월 이내에 시행된 흉부 영상은 인정되지 않습니다).

    2. 잠복 결핵: 본 연구에서 다음과 같이 정의된 치료되지 않았거나 부적절하게 또는 부적절하게 치료된 잠복 결핵 증거 존재:

       • 음성이 아닌 IGRA 검사 결과, 활동성 결핵과 일치하는 임상 특징 없음, 및 선별 시 활동성 결핵 증거 없는 흉부 X선;
       • IGRA 검사 결과가 양성인 경우, 참가자는 잠복 결핵이 있는 것으로 간주됩니다. 검사 결과가 음성이 아닌 경우, 초기 값 이후 약 2주 이내에 검사를 한 번 반복할 수 있습니다. 반복 검사 결과가 다시 음성이 아닌 경우, 참가자는 잠복 결핵이 있는 것으로 간주됩니다(본 연구 목적상).

    예외 2: 잠복 결핵 병력이 있고 적절한 치료에 대한 문서화된 증거가 있으며 치료 완료 후 재노출 병력이 없고 활동성 결핵의 임상 특징이 없으며 선별 시 흉부 X선에 활동성 결핵 증거가 없는 참가자는 다른 참가 기준을 충족하는 경우 등록될 수 있습니다. 이러한 참가자는 IGRA 검사를 받을 필요는 없지만 선별 시 흉부 X선이 있어야 합니다(즉, 과거 6개월 이내에 시행된 흉부 영상은 인정되지 않습니다).

15. 연구자의 판단에 따라 임상적으로 우려되는 지속적인 세균, 바이러스, 기생충 또는 진균 감염 또는 다음 중 하나:

    • 선별 기준일 8주 이내에 임상적으로 유의한 만성 감염(골수염, 기관지확장증 등)(만성 손발톱 감염은 허용됨).
    • 선별 기준일 최소 4주 전에 완료되지 않은 입원 또는 정맥내 항감염제 치료가 필요한 모든 감염.

16. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 A형, B형, C형, E형 간염 혈청학적 표지자 양성 결과:

    • 항-A형 간염 바이러스(HAV) 면역글로불린 M(IgM).
    • B형 간염 표면 항원.
    • 항-C형 간염 바이러스(HCV) IgG 또는 IgM(IgM 및/또는 IgG 양성인 경우, HCV-RNA 중합효소 연쇄 반응 평가로 확인 필요, 이 평가가 음성인 경우 참가자 등록 가능).
    • 항-E형 간염 바이러스(HEV) IgG 또는 IgM(IgM 및/또는 IgG 양성인 경우, HEV-RNA 중합효소 연쇄 반응으로 확인 필요, 이 평가가 음성인 경우 참가자 등록 가능).
17. 선천性或 후천성 중증 면역결핍 또는 알려진 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 또는 양성 HIV 검사를 가진 참가자.
18. 수두대상포진 바이러스에 대한 음성 IgG 항체 검사.
19. 악성 종양(외과적으로 절제되고 재발하지 않은 피부 기저세포암, 편평세포암, 또는 자궁경부암 제외), 림프증식성 질환, 또는 선별 기준일 10년 이내에 총 림프조사 병력.
20. 동종(동종) 골수 또는 고형 장기 이식 병력 또는 존재.
21. 선별 기간 중 광간섭단층촬영(OCT)으로 검출된 황반부종 또는 활동성 포도막염 존재.
22. 문서화된 조절 불량 당뇨병(중앙 검사실 보고에 따른 선별 시 당화혈색소 > 8.0% 또는 연구자의 판단에 따른 불안정한 혈당 조절/치료 순응도) 또는 연구자 평가에 따른 당뇨병 신병증 또는 망막병증과 같은 장기 침범이 동반된 당뇨병.
23. 만성 간 또는 담도 질환(길버트 증후군 제외) 병력 또는 알라닌 아미노전이효소 또는 아스파테이트 아미노전이효소 > 정상 상한치의 3배 또는 총 빌리루빈 > 정상 상한치의 1.5배인 참가자(알려진 길버트 증후군의 경우 제외).

24. 선별 평가에서 유의한 혈액학적 이상:

    • 림프구 수 < 500/μL(0.5 × 10^9/L);
    • 혈색소 < 7 g/dL;
    • 백혈구 수 < 2000/μL(2.0 × 10^9/L) 또는
    • 혈소판 < 25,000/μL(25 × 10^9/L).
25. 추정 사구체여과율 < 15 mL/min/1.73 m^2.

26. 1일차 전 15일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다음 약물 치료:

    • β-차단제, 딜티아젬, 베라파밀, 디곡신, 디기톡신, 또는 기타 항부정맥제 또는 심박수 감소 전신 치료제.
    • 토르사드 드 푸앵트 위험이 알려진 QT 연장 약물(적응증에 관계없이).

27. 1일차 전 30일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다음 약물 치료:

    • 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 보클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스 등.
    • 펄스 메틸프레드니솔론.
    • 생백신 접종.
28. 1일차 전 6주 이내에 관절내, 근육내 또는 정맥내 CS.

29. 1일차 전 90일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 다음 약물 치료:

    • 레플루노마이드.
    • 정맥내 면역글로불린.
30. 1일차 전 90일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 모든 연구용 약물 치료.
31. 1일차 전 12개월 이내에 B세포 고갈 생물학적 제제(리툭시맙 또는 오크렐리주맙 등) 또는 생물학적 면역억제제(항-종양괴사인자, 항-인터루킨-[IL]1, 항-IL-6 요법 등) 치료.
32. 1일차 전 6개월 이내에 아니프롤루맙 치료.

33. 선별 기준일 이전 언제든지 다음 약물 중 하나로 치료:

    • 알렘투주맙.
    • 스핑고신-1-인산(S1P) 수용체 조절제(핀골리모드 등).
    • 세네리모드가 포함된 모든 시험에서 세네리모드 또는 위약에 이전에 무작위 배정된 참가자.
34. 연구자의 판단에 따른 최근 임상적으로 유의한 약물 또는 알코올 남용.
35. S1P 수용체 조절제 또는 세네리모드 제제의 부형제 중 하나에 대한 알려진 알레르기.
36. 참가자가 연구 참여 시 위험에 처하게 하거나 질병 활동 평가를 혼동시킬 수 있는 기타 임상적으로 유의한 의학적 상태.
37. 선별 시 또는 1일차에 체중 < 40 kg인 참가자.