一项评估ANS014004联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的研究

入选标准

参与者只有在满足以下所有标准时才有资格被纳入研究：

1. 在签署知情同意书时，男性或女性参与者年龄≥18岁。
2. 经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期（IIIB和IIIC期）或转移性（IV期）非小细胞肺癌（根据肺癌分期标准，参考美国癌症联合委员会[AJCC]肺癌分期第八版）。
3. 在肿瘤组织样本、胸水或血液样本中记录有EGFR阳性突变（EGFR经典突变包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变、罕见突变及外显子20插入突变）。

4. 对于Ib期剂量递增部分：在现有标准治疗后出现疾病进展，或对现有标准治疗不耐受，或现有标准治疗不适用或无有效标准治疗可用（标准治疗定义为国家综合癌症网络[NCCN]指南推荐的治疗[包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗和手术]）。 对于被认为对现有标准治疗不耐受或不适用，或不存在有效标准治疗的参与者，需要提供相关原因的证明文件。

   对于Ib期剂量优化和II期研究：既往接受或未接受过晚期疾病的标准全身治疗。

   标准全身治疗指（也将适用国家特定的批准治疗）：

   • EGFR经典突变：对于外显子19缺失和外显子21 L858R突变，使用EGFR-TKIs单药或联合治疗（例如，吉非替尼和奥希替尼，联合或不联合化疗）。 对于T790M突变，使用奥希替尼或其他第三代EGFR TKI。
   • EGFR罕见突变：对于包括但不限于G719X、S768I、L861Q突变的罕见突变，使用EGFR-TKIs或化疗。
   • EGFR外显子20激活插入突变：化疗联合或不联合阿米万他单抗，或国家特定批准的EGFR TKIs。

5. 仅适用于中国：在既往EGFR-TKI治疗后进展时收集的肿瘤组织样本、胸水或血液样本中，存在MET扩增和/或过表达，经中心/当地实验室确认。

   MET扩增定义为通过二代测序（NGS）技术确认存在MET扩增，或平均MET基因拷贝数（GCN）≥4个/细胞，或通过荧光原位杂交（FISH）检测确认MET与第7号染色体计数探针比值（MET/CEP7）≥2.0。

   MET过表达定义为免疫组织化学（IHC）≥2+（接受当地或中心实验室检测结果）。

6. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，至少有一个可测量的靶病灶。
7. ECOG PS评分≤1。
8. 研究者判断预期寿命≥12周。

9. 医学评估确定（在研究治疗前7天内）器官功能充足，包括：

   • 充足的血液学状态，定义为：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板≥75×10⁹/L。 在获取这些实验室值前3天内不允许输注血小板，14天内不允许输注红细胞，7天内不允许使用造血生长因子（聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或促红细胞生成素为14天）。
   • 充足的肝功能，定义为：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）（已知患有吉尔伯特综合征的参与者，TBIL≤3×ULN且直接胆红素≤1.5×ULN），血清ALT或AST≤2.5×ULN（对于有记录的肝转移，≤5.0×ULN）。
   • 充足的肾功能，定义为：肌酐清除率≥60 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式或CKD EPI公式计算[第12.4节附录4]）。
   • 充足的凝血功能，定义为（包括接受抗凝治疗者）：

   凝血酶原时间（PT）< 1.5 × ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）< 1.5 × ULN。 如果参与者正在接受抗凝治疗，必须在研究治疗前至少1个月内保持稳定的抗凝剂量。

10. 女性参与者应使用充分的避孕措施直至治疗结束（EOT）后90天，不应哺乳，且如果有生育潜力，必须在开始给药前7天内血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验阴性；或在筛选时必须满足以下标准之一以证明无生育潜力：

    • 达到绝经后状态，参考NCCN乳腺癌指南（2024V3.0）了解绝经的详细定义。
    • 记录有不可逆的手术绝育，如子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括输卵管结扎。
11. 有生育潜力的男性参与者在参与研究期间及治疗结束（EOT）后90天内必须使用充分的避孕措施（即屏障避孕法）。 男性参与者在参与研究期间及研究治疗末次给药后90天内也必须避免捐献精子。
12. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书和本研究中列出的要求和限制。

排除标准

参与者如果符合以下任何标准，将被排除在研究之外：

1. 存在其他已知的原发性驱动基因改变。 例如，非小细胞肺癌存在ALK、RET、ROS1、BRAF、KRAS等靶向性改变。 研究者应与申办方讨论关于共突变的入组问题。
2. 既往接受过肝细胞生长因子（HGF）靶向治疗或其他MET-TKIs（包括I型和II型），例如，谷美替尼、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、伯齐替尼、卡博替尼、格列替尼和阿美替尼。
3. 在研究治疗首次给药前28天内参与过其他治疗性临床试验。

4. 在研究治疗首次给药前14天或5个半衰期内（以较短者为准）接受过抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗或其他抗肿瘤治疗，但用于甲状腺功能减退的激素或雌激素替代治疗、抗雌激素类似物以及抑制血清睾酮水平所需的激动剂除外）。 以下情况例外：

   • 在研究治疗首次给药前6周内使用过亚硝基脲或丝裂霉素C。
   • 在研究治疗首次给药前7天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药。

5. 在研究治疗首次给药前28天内接受过宽野放疗，或14天内接受过姑息性有限野放疗。

   参与者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，且不需要皮质类固醇治疗。

6. 在研究治疗首次给药前4周内进行过除诊断性手术外的大手术，或预计在研究期间进行大手术。
7. 既往治疗毒性未根据NCI-CTCAE v5.0评估恢复至≤1级或基线水平。 注：如果毒性稳定且不影响参与本研究的安全性（例如，脱发、皮肤色素沉着、神经病变），具有2级毒性的参与者可以入组。
8. 过去3年内有另一种原发性恶性肿瘤的诊断史或需要治疗（除外已充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；或目前完全缓解的任何其他原位癌）。

9. 在研究治疗首次给药前4周内，存在有症状或临床不稳定或需要增加类固醇剂量以控制中枢神经系统（CNS）症状的CNS转移。

   • 有症状的CNS转移参与者，如果症状在治疗后得到控制，临床稳定至少4周，且无新发或增大的脑转移证据，可以参与研究。
   • 无论临床是否稳定，有癌性脑膜炎或脑膜转移，或脊髓压迫的参与者均被排除。
   • 通过影像学（如MRI）显示脑转移最大直径<3 cm且无明显脑水肿的无症状CNS转移参与者有资格参与研究。
10. 研究者评估存在临床不可控的第三间隙积液（包括但不限于胸腔积液、腹腔积液或心包积液），不适合接受研究治疗。
11. 接受不稳定或剂量递增的皮质类固醇治疗的参与者。 对于因内分泌缺陷或疾病相关症状（除外CNS疾病）而接受皮质类固醇治疗的参与者，剂量必须在研究治疗首次给药前至少14天内稳定（或减少）。
12. 有严重视网膜病变史或正在发生严重视网膜病变。

13. 存在严重的心血管或脑血管疾病，包括但不限于：

    • 通过三次12导联心电图（ECG）获得的平均静息校正QT间期（使用Fridericia公式校正，QTcF）>470毫秒。
    • 根据纽约心脏协会（NYHA）分级为II级或以上的症状性心力衰竭。
    • 基线左心室射血分数（LVEF）低于机构正常值下限（LLN），或通过超声心动图（ECHO）或多门控放射性核素血管造影（MUGA）评估<50%。
    • 静息心电图存在任何具有临床重要性的节律、传导或形态异常，例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常治疗的心室性心律失常。
    • 存在任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或在研究治疗首次给药前14天内使用任何已知会延长QT间期的合并用药。
    • 在研究治疗首次给药前6个月内发生以下任何情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

14. 研究者判断存在任何严重或未控制的全身性疾病证据，包括但不限于：

    • 未控制的高血压，定义为尽管接受药物治疗，收缩压（BP）≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。 有高血压史的参与者，如果血压稳定并通过降压治疗控制在此范围内，则允许入组。
    • 既往有间质性肺病或间质性肺炎史，或目前存在临床有症状或高风险，包括放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗）。
    • 不稳定或失代偿的呼吸和肾脏疾病，活动性出血性疾病。

15. 未控制的并发感染，包括但不限于：

    • 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。

      • 如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，应进行HBV DNA检测。 如果HBV DNA检测值≤ULN，参与者可能符合资格。
      • 如果HCV抗体阳性，应进行HCV核糖核酸（RNA）检测。 如果HCV RNA阴性，参与者可能符合资格。
    • 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）史。
    • 梅毒阳性。
    • 活动性结核感染。
    • 角膜炎或溃疡性角膜炎的发病期。
    • 在研究治疗首次给药前14天内需要全身治疗的其他活动性感染。
16. 不愿或不能遵守口服给药要求，或存在胃肠道疾病，如顽固性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂，或既往大范围肠道切除可能妨碍ANS014004或PLB1004的充分吸收。
17. 对ANS014004、PLB1004或其辅料过敏，或有对ANS014004和PLB1004具有相似化学或生物结构或类似药物的过敏反应史。
18. 在研究治疗使用前5个半衰期内，合并使用经P-糖蛋白（P-gp）/乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或OCT2/OATP1B1/MATE1代谢的药物，或P-gp/BCRP或CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1的中度或强效诱导剂或抑制剂。 仅适用于剂量递增部分：在研究治疗给药前5个半衰期内，合并使用P-gp/BCRP或CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4的中度或强效诱导剂或抑制剂。
19. 在研究治疗首次给药前30天内接种过任何减毒活疫苗。
20. 已知存在精神疾病或物质滥用障碍，会干扰参与者配合研究要求的能力。
21. 根据研究者判断，存在既往或正在发生的具有临床意义的疾病、医疗状况、手术史、体格检查发现或实验室异常，可能不符合参与者的最佳利益；或可能改变研究治疗的吸收、分布、代谢或排泄；或损害研究结果的评估。